isopropyl ((((2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxytetrahydro-furan-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: isopropyl ((((2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxytetrahydro-furan-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate
• 英文别名: N-[[(2',2'-Difluoro-2'-deoxy-5'-cytidyl)oxy]phenoxyphosphinyl]-L-alanine isopropyl ester；propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
• 化学式: C₂₁H₂₇F₂N₄O₈P
• 分子量: 532.438
• InChiKey: PCKGRRCPYVKHEH-MAUAYDCSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  isopropyl ((((2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxytetrahydro-furan-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate 在 羟胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 36.0h， 以12%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTI-VIRAL USES RELATED THERETO
  [FR] N4-HYDROXYCYTIDINE ET DÉRIVÉS ET LEURS UTILISATIONS ANTI-VIRALES

  摘要：

  这项披露涉及某些N4-羟基胞嘧啶衍生物，相关组合物和方法。在某些实施例中，该披露涉及治疗或预防寨卡病毒感染。

  公开号：

  WO2017156380A1
• 作为产物：
  描述：

  N-(氯苯氧基氧化膦基)-L-丙氨酸异丙酯 在 叔丁基氯化镁 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 isopropyl ((((2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxytetrahydro-furan-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate
  参考文献：
  名称：

  ProTide技术在吉西他滨中的应用：克服关键癌症耐药机制的成功方法导致临床开发中出现了新药（NUC-1031）

  摘要：

  吉西他滨是一种常用于癌症治疗的核苷类似物，但由于对癌细胞耐药性的敏感性较高，因此疗效有限。在吉西他滨中添加氨基磷酸酯基序可以保护它免受许多关键的抗癌机制的侵害。我们已经合成了一系列吉西他滨氨基磷酸酯前药，并在一系列不同的肿瘤细胞系中筛选了抑制细胞生长的活性。在合成的化合物中，特别是一种（NUC- 1031，6f）在体外表现出强效作用。重要的是，与吉西他滨相比，6f激活对脱氧胞苷激酶和核苷转运蛋白的依赖性显着降低，并且对胞苷脱氨酶介导的降解具有抗性。而且6楼显示出在胰腺癌异种移植物中体内肿瘤体积的显着减少。ProTide 6f目前正在临床开发中，在I / II期研究中具有令人鼓舞的功效信号，该研究强烈支持ProTide方法产生有希望的新抗癌药。

  DOI：

  10.1021/jm401853a

文献信息

• Macroheterocyclic nucleoside derivatives and their analogues, production and use thereof
  申请人：Ivachtchenko Alexandre Vasilievich

  公开号：US20180099989A1

  公开（公告）日：2018-04-12

  Nucleosides and nucleotides (nucleos(t)ides) have been in clinical use for almost 50 years and have become cornerstones of treatment for patients with viral infections or cancer. The approval of several additional drugs over the past decade demonstrates that this family still possesses strong potential. Therefore nucleos(t)ide are of great interest as promising chemotherapeutic agents, including: 2′-deoxy-L-uridine (CAS No 31501-19-6), 2′-deoxy-D-uridine (CAS No 951-78-0), telbivudine (CAS No 3424-98-4), zidovudine (AZT, CAS No 30516-87-1), trifluridine (CAS No 70-00-8), clevudine (CAS No 163252-36-6), PSI-6206 (CAS No 863329-66-2), 2′-(5)-2′-chloro-2′-deoxy-2′-fluorouridine (CAS No 1673560-41-2), ND06954 (CAS No 114248-23-6), stavudine (CAS No 3056-17-5), 5-ethynyltavudine (Festinavir, CAS No 634907-30-5), torcitabine (CAS No 40093-94-5), (−)-beta-D-(2R,4R)-dioxolane-thymine (DOT, 1-((2R,4R)-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-5-methyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidinedione, CAS No. 127658-07-5), 2-(6-amino-purin-9-yl)-ethanol (CAS No 707-99-3), 2′-C-methylcytidine (CAS No 20724-73-6), PSI-6130 (CAS No 817204-33-4), gemcitabine (CAS No 95058-81-4), 2′-chloro-2′-deoxy-2′-fluorocytidine (CAS No 1786426-19-4), 2′,2′-dichloro-2′-deoxycytidine (CAS No 1703785-65-2), 2′-C-methylcytidine (CAS No 20724-73-6), PSI-6130 (CAS No 817204-33-4), lamivudine (3TC, CAS No 134678-17-4), emtricitabine (CAS No 143491-57-0), 2′-deoxyadenosine (CAS No 958-09-8), 2′-deoxy-β-L-adenosine (CAS No 14365-45-8), 2′-deoxy-4′-C-ethynyl-2-fluoroadenosine (CAS No 865363-93-5), didanosine (CAS No 69655-05-6), entecavir (CAS No 209216-23-9), FMCA (CAS No 1307273-70-6), dioxolane-G (DOG, CAS No 145514-01-8), β-D-2′-deoxy-2′-(R)-fluoro-2′-β-C-methylguanosine (CAS No 817204-45-8), abacavir (ABC, CAS No 136470-78-5), dioxolane-A (DOA, CAS #145514-02-9), [(2R,4R)-4-(6-cyclopropylamino-purin-9-yl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-methanol (CAS No 1446751-04-7), amdoxovir (AMDX, CAS No 145514-04-1), (R)-1-(6-amino-purin-9-yl)-propan-2-ol (CAS No 14047-28-0), and [(2S,5R)-5-(6-amino-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydro-furan-2-yl]-methanol. Macroheterocyclic nucleoside derivative and its analogue of the general formula 1 or general formula 2, a stereoisomer, isotope-enriched analogue, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or crystalline or polymorphic form thereof, wherein: Ar is aryl or hetaryl; R 1 and R 2 are not necessarily the same substituents selected from H, F, Cl, CH 3 , OH; R 3 is H or CH 3 ; X is oxygen or ethanediyl-1,1 (C═CH 2 ); Y is CH(R 4 )(CH 2 ) k , CH(R 4 )(CH 2 ) m C(O)O(CH 2 ) n ; R 4 is H or CH 3 ; k has a value from zero to six; m has a value from zero to two; n has a value of one to four; Q is a radical selected from Q1-Q4; wherein: R 5 is the substituent selected from H, F, Cl, CH 3 , OH; the arrow (→) indicates the location, joined by Q1-Q4.

  核苷和核苷酸（核苷（t）酸）已经在临床上使用了近50年，已成为治疗病毒感染或癌症患者的治疗基石。过去十年批准了几种额外的药物，表明这个家族仍然具有强大的潜力。因此，核苷（t）酸作为有前途的化疗药物具有很大的吸引力，包括：2'-脱氧-L-尿苷（CAS号31501-19-6）、2'-脱氧-D-尿苷（CAS号951-78-0）、替比夫定（CAS号3424-98-4）、阿司匹林（AZT，CAS号30516-87-1）、三氟胸苷（CAS号70-00-8）、克雷胸苷（CAS号163252-36-6）、PSI-6206（CAS号863329-66-2）、2'-(5)-2'-氯-2'-脱氧-2'-氟尿苷（CAS号1673560-41-2）、ND06954（CAS号114248-23-6）、司他夫定（CAS号3056-17-5）、5-乙炔基司他夫定（费司那韦，CAS号634907-30-5）、托西他滨（CAS号40093-94-5）、（-）-β-D-(2R,4R)-二氧杂环己嘧啶（DOT，1-((2R,4R)-2-(羟甲基)-1,3-二氧杂环己-4-基)-5-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，CAS号127658-07-5）、2-(6-氨基嘌呤-9-基)-乙醇（CAS号707-99-3）、2'-C-甲基胞苷（CAS号20724-73-6）、PSI-6130（CAS号817204-33-4）、吉西他滨（CAS号95058-81-4）、2'-氯-2'-脱氧-2'-氟胞苷（CAS号1786426-19-4）、2',2'-二氯-2'-脱氧胞苷（CAS号1703785-65-2）、2'-C-甲基胞苷（CAS号 ）、PSI-6130（CAS号 ）、拉米夫定（3TC，CAS号134678-17-4）、恩替卡韦（CAS号143491-57-0）、2'-脱氧腺苷（CAS号958-09-8）、2'-脱氧-β-L-腺苷（CAS号14365-45-8）、2'-脱氧-4'-C-乙炔基-2-氟腺苷（CAS号865363-93-5）、地达诺辛（CAS号69655-05-6）、恩替卡韦（CAS号209216-23-9）、FMCA（CAS号1307273-70-6）、二氧杂环己胞苷（DOG，CAS号145514-01-8）、β-D-2'-脱氧-2'-(R)-氟-2'-β-C-甲基鸟苷（CAS号817204-45-8）、阿巴卡韦（ABC，CAS号136470-78-5）、二氧杂环己-A（DOA，CAS号145514-02-9）、[(2R,4R)-4-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-[1,3]二氧杂环己-2-基]-甲醇（CAS号1446751-04-7）、阿姆多氧韦（AMDX，CAS号145514-04-1）、(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-丙醇（CAS号14047-28-0）、和[(2S,5R)-5-(6-氨基嘌呤-9-基)-4-氟-2,5-二氢呋喃-2-基]-甲醇。 宏环核苷衍生物及其一般式1或一般式2的类似物，立体异构体，同位素富集类似物，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，或其结晶或多形式， 其中： Ar是芳基或杂芳基； R 1 和R 2 不一定相同，选自H，F，Cl，CH 3 ，OH的取代基； R 3 是H或CH 3 ； X是氧或乙烯二基-1,1（C═CH 2 ）； Y是CH(R 4 )(CH 2 ) k ，CH(R 4 )(CH 2 ) m C(O)O(CH 2 ) n ； R 4 是H或CH 3 ； k的值从零到六； m的值从零到二； n的值从一到四； Q是从Q1-Q4中选择的基团； 其中：R 5 是选自H，F，Cl，CH 3 ，OH的取代基； 箭头（→）表示位置，由Q1-Q4连接。
• [EN] N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTI-VIRAL USES RELATED THERETO<br/>[FR] N4-HYDROXYCYTIDINE, SES DÉRIVÉS ET UTILISATIONS ANTI-VIRALES
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2016106050A1

  公开（公告）日：2016-06-30

  This disclosure relates to N4-hydroxycytidine derivatives, compositions, and methods related thereto. In certain embodiments, the disclosure relates to the treatment and prophylaxis of viral infections.

  这项披露涉及N4-羟基胞嘧啶衍生物、组合物以及相关方法。在某些实施方式中，该披露涉及治疗和预防病毒感染。
• [EN] DEAMINATION OF ORGANOPHOSPHORUS-NUCLEOSIDES<br/>[FR] DÉSAMINATION DE NUCLÉOSIDES ORGANOPHOSPHORÉS
  申请人：INST UNIV DE CIÈNCIA I TECNOLOGIA S A

  公开号：WO2016146808A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  The invention relates to a new synthethic process for obtaining compounds of formula (I) from compounds of formula (II) by means of cytidine deaminase enzymes.

  这项发明涉及一种新的合成过程，通过胞嘧啶脱氨酶酶将式(I)化合物从式(II)化合物中获得。
• [EN] PHOSPHORAMIDATE NUCLEOSIDE PRODRUG FOR TREATING VIRAL DISEASES AND CANCER, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE<br/>[FR] PROMÉDICAMENT NUCLÉOSIDE PHOSPHORAMIDATE DESTINÉ AU TRAITEMENT DES MALADIES VIRALES ET DU CANCER, LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：IVACHTCHENKO ALEXANDRE VASILIEVICH

  公开号：WO2018022221A1

  公开（公告）日：2018-02-01

  The present invention pertains to chemotherapeutic agents and their use for treating viral and cancerous diseases. These compounds are inhibitors of HCV NS5B polymerase, HBV DNA polymerase and, HIV-1 reverse transcriptase (RT) inhibitor, and for treatment of hepatitis B and C infection in mammals. These compounds are also of interest for the treatment of cancer. The phosphoramidate nucleoside prodrug of the general formula (1), a stereoisomer, isotope-enriched analogue, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or crystalline or polymorphic form thereof, formula (1) wherein: Ar is aryl or hetaryl; R1 is H or CH3, R2 is the substituent selected from OCH2CH=CH2, OCH2CH≡CH, OCH2CH2CH2OCH3, formula (2), formula (3) or formula (4), R3 is H or CH3; R4 is OH, OR5, NR6R7; R5 is C1-C4-alkyl; R6 and R7 are not necessarily the same substituents selected from H or CH3, Z = O, or NH; an arrow (→) indicates the place of substituent connection; Nuc is formula (5) or (6); R8 and R9 are not necessarily the same substituents selected from H, F, Cl, CH3 or OH provided when continuous line and its accompanying dotted line ( ) together are the single carbon-carbon (C-C) bond or R8 and R9 are hydrogen provided when continuous line and its accompanying dotted line ( ) together are the double carbon-carbon bond (C=C); R10 is the substituent selected from R10.1- R10.5; R10.1 R10.2 R10.4 R10.5 ; R11 is the substituent selected from H, F, CI, CH3, or CF3; R12 is hydrogen, C1-C4-alkyl or C3-C6-cycloalkyl; X is oxygen or ethanediyl-1,1 (C=CH2); Y is O, S, CH2, or HO-CH group provided when continuous line and its accompanying dotted line (formula 7) together are the single carbon-carbon (C-C) bond or Y is CH group provided when continuous line and its accompanying dotted line (formula 7) together are the double carbon-carbon bond (C=C), and compound of the general formula (1), stereoisomers, isotope-enriched analogues, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, or crystalline or polymorphic forms thereof, wherein: Ar is aryl or hetaryl; R1 is H or CH3; R2 is isopropyl; Nuc is formula (8), (9) or (10).

  本发明涉及化疗药物及其用于治疗病毒性和癌症疾病的用途。这些化合物是HCV NS5B聚合酶、HBV DNA聚合酶和HIV-1逆转录酶（RT）抑制剂，用于治疗哺乳动物中的乙型和丙型肝炎感染。这些化合物也对癌症治疗具有兴趣。通用式（1）的磷酰胺核苷前药的立体异构体、同位素富集类似物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或晶体或多形式，式（1）其中：Ar为芳基或杂芳基；R1为H或CH3，R2为从O CH=CH2、O CH≡CH、O O 、式（2）、式（3）或式（4）中选择的取代基，R3为H或 ；R4为OH、OR5、NR6R7；R5为C1-C4-烷基；R6和R7不一定相同，选择自H或 的取代基，Z=O或NH；箭头（→）表示取代基连接的位置；Nuc为式（5）或（6）；R8和R9不一定相同，选择自H、F、Cl、 或OH，提供当连续线及其相应的虚线（）一起为单碳-碳（C-C）键时，或R8和R9为氢，提供当连续线及其相应的虚线（）一起为双碳-碳键（C=C）时；R10为从R10.1-R10.5中选择的取代基；R10.1 R10.2 R10.4 R10.5；R11为从H、F、Cl、 或CF3中选择的取代基；R12为氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；X为氧或乙烯二基-1,1（C= ）；Y为O、S、 或HO-CH基，提供当连续线及其相应的虚线（式7）一起为单碳-碳（C-C）键时，或Y为CH基，提供当连续线及其相应的虚线（式7）一起为双碳-碳键（C=C）时，以及通用式（1）的化合物、立体异构体、同位素富集类似物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或晶体或多形式，其中：Ar为芳基或杂芳基；R1为H或 ；R2为异丙基；Nuc为式（8）、（9）或（10）。
• 2-{[(2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)-3-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸烷基酯类、HCV RNA-聚合酶NS5B的核苷抑制剂、其制备方法及用途
  申请人：亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦切恩科

  公开号：CN105263941A

  公开（公告）日：2016-01-20

  本发明涉及通式1的化合物、或其立体异构体、药学可接受的盐和/或水合物、溶剂合物或晶型，其中，R1表示C1-C4烷基；R2和R3表示氟，或者，R2表示氟，且R3表示甲基；R4和R5表示氢，或者，R4表示C1-C6酰基，且R5表示氢，或者，R4表示氢，且R5表示C1-C6酰基，或者，R4表示任选取代的氨基酰基，且R5表示氢，或者，R4表示氢，且R5表示任选取代的氨基酰基；R6表示氢、甲基、甲氧基或卤素。