N-[2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-叔丁基脲 | 179343-17-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: N-[2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-叔丁基脲
• 英文名称: 1-[2-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-tert-butylurea
• 英文别名: PD 089828；1-(2-Amino-6-(2,6-dichlorophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(tert-butyl)urea
• CAS: 179343-17-0
• 化学式: C₁₈H₁₈Cl₂N₆O
• 分子量: 405.287
• InChiKey: RRWSNCZYJCOEFX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.416±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：25mg/mL；乙醇：1mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，干燥，密封

制备方法与用途

生物活性

PD-089828 是一种 ATP 竞争性 FGFR-1、PDGFR-β 和 EGFR (IC50 分别为 0.15, 1.76, 5.47 μM) 抑制剂和 c-Src 酪氨酸激酶非竞争性抑制剂（IC50=0.18 μM）。此外，它还能够抑制 MAPK，其 IC50 值为 7.1 μM。体外实验显示，PD-089828 可以有效抑制 PDGF-、EGF- 和 bFGF 介导的酪氨酸激酶受体的自磷酸化，并具有持久的细胞活性。

靶点

酪氨酸激酶	IC50 (μM)
FGFR1	0.15
PDGFR-β	1.76
EGFR	5.47
c-Src	0.18

酪氨酸激酶抑制常数

酶	Ki (μM)
FGFR1	0.14
PDGFR-β	2.38
EGFR	3.16
c-Src	0.10

体外研究

PD-089828 在浓度为 0.5-20 μM 的条件下，作用2小时能够抑制 PDGFR 自磷酸化，IC50 值为 0.82 μM。同样，在相同条件下的 EGFR 自磷酸化被抑制，其 IC50 值为 10.9 μM。

在 A121(p) 细胞中，PD-089828 高效抑制 FGFR-1 的磷酸化，IC50 值为 0.63 μM。使用 10 µM 浓度的 PD-089828 进行连续 8 天孵育，对由血清刺激引起的细胞生长产生浓度依赖性的抑制作用，其 IC50 值为 1.8 μM。此外，PD-089828 能够有效抑制三种生长因子（PDGF、EGF 和 bFGF）诱导的 DNA 合成增加，IC50 值分别为 0.8、1.7 和 0.48 μM。

细胞增殖实验

• 细胞系：血管平滑肌细胞（血清刺激生长）
• 浓度：10 µM
• 孵育时间：连续8天
• 结果：产生了浓度依赖性的抑制作用，IC50 值为 1.8 μM。

蛋白质印迹分析

• 细胞系：血管平滑肌细胞（用 PDGF-BB 激活，30 ng/ml）
• 浓度：0.5-20 µM
• 孵育时间：2小时
• 结果：抑制了 PDGFR 自磷酸化，IC50 值为 0.82 μM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 、 N-[2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-叔丁基脲 以 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 生成 N'-[7-(3-tert-Butyl-ureido)-6-(2,6-dichloro-phenyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethyl-formamidine
  参考文献：
  名称：

  6-Aryl pyrido\x9b2,3-d! pyrimidines and naphthyridines for inhibiting

  摘要：

  6-芳基吡啶并[2,3-d]嘧啶和萘嘧啶是蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，因此在治疗由此介导的细胞增殖方面非常有用。这些化合物在治疗动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣以及细菌感染方面特别有用。

  公开号：

  US05733913A1
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氨基嘧啶-5-甲醛 在 sodium hydride 作用下， 以 乙二醇乙醚 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 N-[2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-叔丁基脲
  参考文献：
  名称：

  一系列新型的吡啶并[2,3-d]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂的构效关系。

  摘要：

  化合物库中成纤维细胞生长因子（FGFr）和血小板衍生生长因子（PDGFr）受体酪氨酸激酶抑制剂的筛选导致了一系列新型的ATP竞争性吡啶并[2,3-d]嘧啶酪氨酸激酶抑制剂。发现了最初的铅1- [2-氨基-6-（2,6-二氯苯基）吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基] -3-叔丁基脲（4b，PD-089828）成为广泛活性的酪氨酸激酶抑制剂。化合物4b抑制PDGFr，FGFr，EGFr和c-src酪氨酸激酶，IC50值分别为1.11、0.13、0.45和0.22 microM。随后的SAR研究导致合成了新的类似物，相对于最初的铅，这些类似物的效能，溶解度和生物利用度均得到了改善。例如，将[4-（二乙基氨基）丁基]氨基侧链引入4b的2-位得到具有增强的效能和生物利用度的化合物6c。化合物6c抑制PDGF刺激的血管平滑肌细胞增殖，IC50为0.3 microM。此外，用6-（3'，5'-二甲氧基苯基）官能团代替4b的6-（2

  DOI：

  10.1021/jm970367n

文献信息

• 6-aryl naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated
  申请人：Warner-Lambert Company

  公开号：US05952342A1

  公开（公告）日：1999-09-14

  6-Aryl naphthyridines are inhibitors of protein tyrosine kinase, and are thus useful in treating cellular proliferation mediated thereby. The compounds are especially useful in treating atherosclerosis, restenosis, psoriasis, as well as bacterial infections.

  6-芳基萘啶是蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，因此在治疗细胞增殖介导的疾病方面非常有用。这些化合物在治疗动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣以及细菌感染方面尤其有用。
• Discovery and structure-activity studies of a novel series of pyrido[2,3-d]pyrimidine tyrosine kinase inhibitors
  作者：Cleo J.C. Connolly、James M. Hamby、Mel C. Schroeder、Mark Barvian、Gina H. Lu、Robert L. Panek、Aneesa Amar、Cindy Shen、Alan J. Kraker、David W. Fry、Wayne D. Klohs、Annette M. Doherty

  DOI：10.1016/s0960-894x(97)00445-9

  日期：1997.9

  The inhibition of tyrosine kinase-mediated signal transduction pathways represents a therapeutic approach to the intervention of proliferative diseases such as cancer, atherosclerosis, and restenosis. A novel series of pyrido[2,3-d]pyrimidine inhibitors of the PDGFr, bFGFr, and c-Src tyrosine kinases was developed from compound library screening and lead optimization.(1) In addition, highly selective inhibitors of the FGFr tyrosine kinase were also discovered and developed from this novel series of pyrido[2,3-d]pyrimidines. The syntheses, biological evaluation, and structure-activity relationships of this series are reported. (C) 1997 Elsevier Science Ltd.
• 6-ARYL PYRIDO( 2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
  申请人：WARNER-LAMBERT COMPANY

  公开号：EP0790997A2

  公开（公告）日：1997-08-27
• 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION
  申请人：WARNER-LAMBERT COMPANY

  公开号：EP0790997B1

  公开（公告）日：2000-03-22
• COMBINATION THERAPY USING BISPECIFIC ANTI-C-MET/ANTI-EGFR ANTIBODY AND C-SRC INHIBITOR
  申请人：Samsung Electronics Co., Ltd.

  公开号：US20150216972A1

  公开（公告）日：2015-08-06

  Pharmaceutical composition including a bispecific anti-c-Met/anti-EGFR antibody and a c-Src inhibitor and a method of preventing and/or treating cancer including co-administering a bispecific anti-c-Met/anti-EGFR antibody and a c-Src inhibitor to a subject in need thereof.