N-去甲地尔硫卓马来酸盐 | 85100-17-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫氮卓类
• 中文名称: N-去甲地尔硫卓马来酸盐
• 中文别名: 氮位N-脱甲基盐酸地尔硫卓；N-去甲盐酸地尔硫卓
• 英文名称: N-desmethyldiltiazem
• 英文别名: N-desmethyl diltiazem；N-desmethyl-diltiazem；desmethyldiltiazem；N-monodesmethyl diltiazem；N-Demethyldiltiazem；[(2S,3S)-2-(4-methoxyphenyl)-5-[2-(methylamino)ethyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate
• CAS: 85100-17-0；86408-41-5；86408-45-9；86408-46-0；130606-60-9
• 化学式: C₂₁H₂₄N₂O₄S
• 分子量: 400.499
• InChiKey: YOMLDISQSWWYOT-UXHICEINSA-N

物化性质

• 沸点：
  605.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  93.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

N-脱甲基地尔硫卓是地尔硫卓在人體內的已知代谢物。

N-Demethyldiltiazem is a known human metabolite of diltiazem.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-去甲地尔硫卓马来酸盐 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 N-hydroxy-N-desmethyldiltiazem
  参考文献：
  名称：

  Sequential Metabolism of Secondary Alkyl Amines to Metabolic-Intermediate Complexes: Opposing Roles for the Secondary Hydroxylamine and Primary Amine Metabolites of Desipramine, (S)-Fluoxetine, and N-Desmethyldiltiazem

  摘要：

  三种仲胺去甲丙咪嗪（DES）、（S）-氟西汀[（S）-FLX]和N-去甲基地尔硫卓（MA）分别经细胞色素P450 2C11、2C19和3A4催化进行N-羟基化反应，生成相应的仲羟基胺[N-羟基去甲丙咪嗪、（S）-N-羟基氟西汀和N-羟基-N-去甲基地尔硫卓]。同时，也观察到了预期的伯胺产物：N-去甲基去甲丙咪嗪、（S）-去甲氟西汀和N,N-二去甲基地尔硫卓。研究了这些底物和代谢物形成代谢中间体（MI）复合物的过程。在每种情况下，MI复合物积累的初始速率遵循仲羟基胺 > 仲胺 ≫ 伯胺的顺序，表明伯胺代谢物不参与这些仲胺形成MI复合物的过程。此外，在仲胺孵育中积累的伯胺代谢物抑制MI复合物的形成。质量平衡研究表明，N-脱烷基化与N-羟基化的产物比例估计为2.9（DES-CYP2C11）、3.6[（S）-FLX-CYP2C19]和0.8（MA-CYP3A4），表明仲羟基胺是P450介导的仲烷基胺代谢的重要代谢物。与N-甲基-d3-去甲丙咪嗪和CYP2C11的平行研究表明，存在从N-脱甲基化到N-羟基化的显著同位素敏感性转换。这些发现表明，这些仲胺形成MI复合物的主要途径来自N-羟基化而非N-脱烷基化，并且伯胺是MI复合物形成的显著竞争性抑制剂。

  DOI：

  10.1124/dmd.110.032391
• 作为产物：
  描述：

  地尔硫卓 在 乙二胺四乙酸 、 D-葡萄糖-6-磷酸 、 human recombinant hepatic microsomal cytochrome P₄₅₀ A₄ 、 烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐 、 magnesium chloride 、 glucose 6-phosphate dehydrogenase 作用下， 反应 0.25h， 生成 N-去甲地尔硫卓马来酸盐
  参考文献：
  名称：

  Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol: Role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety

  摘要：

  Aims: In this study, we examined the inhibitory effects of Delta(9)-tetrahydrocannabinol (Delta(9)-THC), cannabidiol (CBD), and cannabinol (CBN), the three major cannabinoids, on the activity of human cytochrome P450 (CYP) 3A enzymes. Furthermore, we investigated the kinetics and structural requirement for the inhibitory effect of CBD on the CYP3A activity.Main methods: Diltiazem N-demethylase activity of recombinant CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, and human liver microsomes (HLMs) in the presence of cannabinoids was determined.Key findings: Among the three major cannabinoids, CBD most potently inhibited CYP3A4 and CYP3A5 (IC50=11.7 and 1.65 mu M, respectively). The IC50 values of Delta(9)-THC and CBN for CYP3A4 and CYP3A5 were higher than 35 mu M. For CYP3A7, Delta(9)-THC, CBD, and CBN inhibited the activity to a similar extent (IC50=23-31 mu M). CBD competitively inhibited the activity of CYP3A4, CYP3A5, and HLMs (K-i=1.00, 0.195, and 6.14 mu M, respectively). On the other hand, CBD inhibited the CYP3A7 activity in a mixed manner (K-i=12.3 mu M). Olivetol partially inhibited all the CYP3A isoforms tested, whereas d-limonene showed lack of inhibition. The lesser inhibitory effects of monomethyl and dimethyl ethers of CBD indicated that the ability of CYP3A inhibition by the cannabinoid attenuated with the number of methylation on the phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety.Significance: This study indicated that CBD most potently inhibited catalytic activity of human CYP3A enzymes, especially CYP3A4 and CYP3A5. These results suggest that two phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety of CBD may play an important role in the CYP3A inhibition. (C) 2011 Elsevier Inc. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.lfs.2011.02.017

文献信息

• SHORT ACTING BENZOTHIAZEPINE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS AND USES THEREOF
  申请人：Maguire Martin P.

  公开号：US20110144087A1

  公开（公告）日：2011-06-16

  The present invention relates to short-acting calcium channel blocking compounds and their use to treat ischemic heart conditions, cardiac arrhythmias, hypertensive crisis in an emergency room setting, hypertension in general, hypertension been.) fore, during, or after surgery, no-reflow phenomenon following reperfusion, and diseases associated with decreased skeletal muscle blood flow. The invention also relates to pharmaceutical compositions formulated for use in such methods and to kits for such methods.

  本发明涉及短效钙通道阻滞化合物及其用于治疗缺血性心脏病、心脏心律失常、急诊室高血压危机、一般高血压、手术前、手术中或手术后的高血压、再灌注后无反流现象以及与骨骼肌血流减少相关的疾病的用途。本发明还涉及用于上述方法的制剂及用于上述方法的工具包。
• Dual Ligand Enabled Nondirected C–H Chalcogenation of Arenes and Heteroarenes
  作者：Soumya Kumar Sinha、Subir Panja、Jagrit Grover、Partha Sarathi Hazra、Saikat Pandit、Yogesh Bairagi、Xinglong Zhang、Debabrata Maiti

  DOI：10.1021/jacs.2c02126

  日期：2022.7.13

  employment of a large excess of electronically activated arenes, typically employed as a cosolvent. Despite being highly effective, these methods have their own limitations in the step economy and the deployment of an excess amount of arenes. Herein, we report the evolution of a catalytic system employing arene-limited, nondirected thioarylation of arenes and heteroarenes using a complimentary dual-ligand

  硫属化物基序作为主要部分存在于大量天然产物和复杂分子中。迄今为止，这些硫属元素基序的构建仅限于使用定向基团或使用大量过量的电子活化芳烃，通常用作助溶剂。尽管非常有效，但这些方法在步骤经济和过量芳烃的部署方面有其自身的局限性。在这里，我们报告了使用互补双配体方法对芳烃和杂芳烃进行芳烃限制、非定向硫芳基化的催化体系的演变。反应由空间和电子因素的组合控制，并且使用合适的配体能够产生与经典方法产生的互补光谱的产物。配体的组合在反应方案中仍然必不可少，理论计算表明单保护氨基酸配体通过特征 [5,6]-钯环过渡态在协同金属化去质子化 (CMD) 机制中至关重要，而吡啶部分有助于活性催化剂种类的形成和产物的释放。结合实验和计算机制的研究表明，C-H 活化步骤既是区域决定的，也是速率决定的。有趣的是，发现二苯基二硫化物底物的氧化加成不太可能，
• Bacterial Biosynthetic P450 Enzyme PikC_D50N: A Potential Biocatalyst for the Preparation of Human Drug Metabolites
  作者：Jiawei Guo、Fengwei Li、Fangyuan Cheng、Li Ma、Xiaohui Liu、Pradeepraj Durairaj、Gang Zhang、Dandan Tang、Xiangtian Long、Wei Zhang、Lei Du、Xingwang Zhang、Shengying Li

  DOI：10.1021/acs.joc.1c01407

  日期：2021.11.5
• MULLER, JEAN-CLAUDE;LOCHEAD, ALISTAIR;DENYS, COLOMBE
  作者：MULLER, JEAN-CLAUDE、LOCHEAD, ALISTAIR、DENYS, COLOMBE

  DOI：——

  日期：——
• MULLER, JEAN-CLAUDE;LOCHEAD, ALISTAIR;DENYS, COLOMBE;DUMAS, ANDRE
  作者：MULLER, JEAN-CLAUDE、LOCHEAD, ALISTAIR、DENYS, COLOMBE、DUMAS, ANDRE

  DOI：——

  日期：——