1-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-1,2-dihydropyrimidin-2-one | 52523-24-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 1-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-1,2-dihydropyrimidin-2-one
• 英文别名: 3-<2',3',5'-Tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl>-2-oxo-2,3-dihydro-pyrimidin；(2R,3R,4R,5R)-2-((benzoyloxy)methyl)-5-(2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-3,4-diyl dibenzoate；[(2R,3R,4R,5R)-3,4-dibenzoyloxy-5-(2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate
• CAS: 52523-24-7
• 化学式: C₃₀H₂₄N₂O₈
• 分子量: 540.529
• InChiKey: YWZPPSUGMKCDQC-VEYUFSJPSA-N

物化性质

• 沸点：
  689.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-1,2-dihydropyrimidin-2-one 在 氨 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 以62%的产率得到4-脱氧尿苷
  参考文献：
  名称：

  环状脲核苷。胞苷脱氨酶活性随糖苷酸环大小的变化而变化。

  摘要：

  合成了五种β-D-呋喃呋喃糖基环状脲核苷（14-18），其环大小为五至八元，并被评估为胞苷脱氨酶（CDA）抑制剂。在含有仅提供β-端基异构体的HgO / HgBr2混合物的比催化活性下，通过缩合反应利用前体保护的核苷（9-13），该缩合反应是利用硅烷化的脲与卤代糖。已知的1-（2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-呋喃呋喃糖基）-1,2-二氢嘧啶-2-酮（19）的催化加氢提供与通过汞催化的缩合步骤获得的核苷10相同。CDA活性随尿素糖苷配基的环大小变化而显着变化，达到七元类似物16和17的最大水平。核苷17的意想不到的高效能（Ki = 2.5 X 10（-8）M，人肝酶）的报道。该化合物代表尚未发现的最有效的人类肝脏CDA抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jm00138a003
• 作为产物：
  描述：

  1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-D-呋喃核糖 、 2-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)pyrimidine 在 三氟甲磺酸三甲基硅酯 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 1.5h， 以45%的产率得到1-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-1,2-dihydropyrimidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] MUTUAL PRODRUG COMPRISING SHORT CHAIN FATTY ACIDS AND ZEBULARINE OR 1'-CYANO-CYTARABINE FOR CANCER TREATMENT
  [FR] PROMÉDICAMENT RÉCIPROQUE COMPORTANT DES ACIDES GRAS À CHAÎNE COURTE ET DE LA ZÉBULARINE OU DE LA 1'-CYANO-CYTARABINE POUR UN TRAITEMENT DE CANCER

  摘要：

  本发明提供了包括抗癌核苷和短链脂肪酸的相互伴侣药物；相互伴侣药物的制备方法；包括给予相互伴侣药物的治疗方法；以及包括相互伴侣药物的药物组合物。此外，本发明的相互伴侣药物可用作治疗癌症疾病和症状的治疗剂。

  公开号：

  WO2015072784A1

文献信息

• Synthesis of pyrimidin-2-one nucleosides as acid-stable inhibitors of cytidine deaminase
  作者：Chong Ho Kim、Victor E. Marquez、David T. Mao、David R. Haines、John J. McCormack

  DOI：10.1021/jm00158a009

  日期：1986.8

  hope of increasing its potency to the level achieved with THU. The selection of the hydroxymethyl substituent at C-4, which led to the synthesis of 4-(hydroxymethyl)-1-beta-D-ribofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone (10), 3,4-dihydro-4-(hydroxymethyl)-1-beta-D-ribofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone (7), and 3,4,5,6-tetrahydro-4-(dihydroxymethyl)-1-beta-D-ribofuranosyl-2(1H)-p yrimidinone (28) was based on the transition-state

  使用四氢尿苷（THU，2）和饱和2-氧代-1，3-二氮杂核苷作为口服胞苷脱氨酶（CDA）抑制剂使用时遇到的问题之一是它们的酸不稳定性。在酸性条件下，这些化合物迅速转化为非活性核吡喃糖苷形式。通过功能化酸稳定但效力较低的CDA抑制剂1-β-D-呋喃呋喃糖基2（1H）-嘧啶酮（1）来寻求解决此问题的方法，希望将其效力提高至THU达到的水平。C-4上羟甲基取代基的选择导致合成4-（羟甲基）-1-β-D-呋喃呋喃糖基-2（1H）-嘧啶酮（10），3,4-二氢-4-（羟甲基）-1-β-D-呋喃呋喃糖基-2（1H）-嘧啶酮（7）和3,4,5，6-四氢-4-（二羟甲基）-1-β-D-呋喃呋喃糖基-2（1H）-对嘧啶酮（28）基于过渡态（TS）概念。通过以下方法获得了关键的中间体前体4-[（（苯甲酰氧基）甲基] -1-（2,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃呋喃糖基）-2（H）-嘧啶酮（24）。 2-
• 2-Thiozebularine: base modified nucleoside fully constrained in C3′-endo conformation in solution
  作者：Katarzyna Ebenryter、Stefan Jankowski、Janina Karolak-Wojciechowska、Andrzej Fruziński、Julia Kaźmierczak-Baranska、Barbara Nawrot、Elzbieta Sochacka

  DOI：10.1135/cccc2011081

  日期：——

  2-Thiopyrimidinone ribofuranoside (2-thiozebularine, s²zeb) was synthesized by the adaptation of silyl method of N-glycosidic bond formation and using thionation of protected 2-oxonucleoside derivative (zebularine, zeb) with Lawesson reagent. The X-ray crystal structure of s²zeb and NMR determined conformations of s²zeb and zeb in solution were compared with structures of 2-thiouridine (s²U) and uridine (U). In the solid state s²zeb molecule adopts conformation typical for ribonucleosides: C3′-endo C2′-exo twist type of ribofuranose pucker, anti of N-glycosidic bond and trans around C4′–C5′ bond. In aqueous solution, however, almost 100% population of s²zeb exhibits C3′-endo ribofuranose pucker. The population of N-conformer of s²zeb is about 20% higher than for zeb (analogously to pair of s²U and U nucleosides) indicating similar influence of steric effect of bulky sulfur atom on stabilization of N-type ribose conformation. Interestingly, the absence of 4-carbonyl function in zeb and s²zeb raises the population of C3′-endo conformation by about 30% in comparison to U and s²U as a result of significant anomeric effect. Additive action of both effects makes the 2-thiozebularine almost fully constrained in C3′-endo conformation in aqueous solution. Cytotoxic properties of s²zeb are less pronounced in comparison to zebularine, with IC₅₀ > 100 mM for HeLa and K562 cancer cells and for HUVEC non-cancerous cells.

  2-硫代嘧啶核糖苷（2-thiozebularine，s2zeb）是通过采用硅基N-糖苷键形成的方法，并利用Lawesson试剂对保护的2-氧代核苷衍生物（zebularine，zeb）进行硫化而合成的。将s2zeb的X射线晶体结构和NMR测定的s2zeb和zeb在溶液中的构象与2-硫代尿苷（s2U）和尿苷（U）的结构进行了比较。在固态中，s2zeb分子采用核糖核苷酸的典型构象：C3'-内旋C2'-外旋的核糖环扭曲类型，N-糖苷键为反式，C4'-C5'之间为顺式。然而，在水溶液中，几乎100％的s2zeb呈现C3'-内旋的核糖环扭曲类型。s2zeb的N构象的种群比zeb高约20％（类似于s2U和U核苷的一对），表明巨大的硫原子对N型核糖构象的稳定具有类似的立体效应。有趣的是，zeb和s2zeb中缺少的4-羰基功能使C3'-内旋构象的种群比U和s2U高约30％，这是由于显著的异构效应。两种效应的加成使得2-硫代嘧啶核糖苷在水溶液中几乎完全限制在C3'-内旋构象中。s2zeb的细胞毒性性质比zebularine要稍弱，对HeLa和K562癌细胞以及HUVEC非癌细胞的IC50> 100 mM。
• MUTUAL PRODRUG COMPRISING SHORT CHAIN FATTY ACIDS AND ZEBULARINE OR 1'-CYANO-CYTARABINE FOR CANCER TREATMENT
  申请人：KAINOS MEDICINE, INC.

  公开号：US20160228562A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  The present invention provides mutual prodrugs comprising anti-cancer nucleosides and short chain fatty acids; methods for production of the mutual prodrugs; methods of treatment comprising administration of the mutual prodrugs; and pharmaceutical compositions comprising the mutual prodrugs. Further, the mutual prodrugs of the present invention can be used as therapeutic agents for the treatment of cancer diseases and conditions.

  本发明提供了包含抗癌核苷和短链脂肪酸的相互前药；制备相互前药的方法；通过给予相互前药进行治疗的方法；以及包含相互前药的制药组合物。此外，本发明的相互前药可用作治疗癌症疾病和病状的治疗剂。
• Mutual prodrug comprising short chain fatty acids and zebularine or 1'-cyano-cytarabine for cancer treatment
  申请人：KAINOS MEDICINE, INC.

  公开号：US10500224B2

  公开（公告）日：2019-12-10

  The present invention provides mutual prodrugs comprising anti-cancer nucleosides and short chain fatty acids; methods for production of the mutual prodrugs; methods of treatment comprising administration of the mutual prodrugs; and pharmaceutical compositions comprising the mutual prodrugs. Further, the mutual prodrugs of the present invention can be used as therapeutic agents for the treatment of cancer diseases and conditions.

  本发明提供了包含抗癌核苷和短链脂肪酸的互为原药；互为原药的生产方法；包括服用互为原药的治疗方法；以及包含互为原药的药物组合物。此外，本发明的互为原药可用作治疗癌症疾病和病症的治疗剂。
• Rao, Kambhampati V. B.; Marquez, Victor E.; Kelley, James A., Journal of the Chemical Society. Perkin transactions I, 1983, # 1, p. 127 - 130
  作者：Rao, Kambhampati V. B.、Marquez, Victor E.、Kelley, James A.、Corcoran, Mary T.

  DOI：——

  日期：——