17-cyclopropylmethyl-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6 '-ethoxycarbonyl-6,7-2',3'-indolomorphinan | 892039-23-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 英文名称: 17-cyclopropylmethyl-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6 '-ethoxycarbonyl-6,7-2',3'-indolomorphinan
• 英文别名: Ethyl (4bS,8R,8aS,14bR)-7-(cyclopropylmethyl)-5,6,7,8,8a,9,14,14b-octahydro-1,8a-dihydroxy-4,8-methanobenzofuro[2,3-a]pyrido[4,3-b]carbazole-12-carboxylate；ethyl (1S,2S,13R,21R)-22-(cyclopropylmethyl)-2,16-dihydroxy-14-oxa-11,22-diazaheptacyclo[13.9.1.01,13.02,21.04,12.05,10.019,25]pentacosa-4(12),5(10),6,8,15,17,19(25)-heptaene-8-carboxylate
• CAS: 892039-23-5
• 化学式: C₂₉H₃₀N₂O₅
• 分子量: 486.568
• InChiKey: JOJGLAWHRDFWNQ-KFDULEKRSA-N

物化性质

• 沸点：
  697.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  95
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

TAN-452 是一种具有口服活性的选择性外周作用的 δ 阿片受体 (DOR) 拮抗剂，其 Ki 值为 0.47 nM，Kb 值为 0.21 nM。它也是 μ 阿片受体 (MOR) 和 κ 阿片受体 (KOR) 的拮抗剂，相应的 Ki 值分别为 36.56 nM 和 5.31 nM，Kb 值为 9.43 nM 和 7.18 nM。TAN-452 是 Naltrindole 的衍生物，具有较低的大脑渗透性，能减轻吗啡引起的副作用，同时不影响疼痛控制。

靶点

• Ki: DOR (0.47 nM), MOR (36.56 nM) 和 KOR (5.31 nM)
• Kb: DOR (0.21 nM), MOR (9.43 nM) 和 KOR (7.18 nM)

体内研究

TAN-452 在不同的剂量下表现出多种活性：

• 口服（p.o.）或皮下注射（s.c.），剂量分别为 1, 3, 10 mg/kg 或 0.3, 1, 3 mg/kg，能够抑制由吗啡引起的食物呕吐。
• TAN-452 (30 mg/kg/2 mL 口服或 3 mg/kg/mL 静脉注射) 的半衰期为 2.1 小时。
• 在剂量依赖性地抑制吗啡引起的肠道转运抑制（SIT）方面，单独给予 30 mg/kg TAN-452 不影响 SIT。在给药 30 分钟后，通过皮下注射 10 和 30 mg/kg 的 TAN-452 显著抑制了吗啡引起的镇痛作用。口服 TAN-452 在最大剂量 300 mg/kg 下未表现出任何效果。

动物模型

• 动物模型: 雄性美洲鼬（1.3-1.9 kg）

• 剂量: 1, 3, 10 mg/kg 口服或 0.3, 1, 3 mg/kg 皮下注射

• 给药方式: 口服或皮下，先于吗啡给药

• 结果:

  • 口服 1 mg/kg 预防了约一半动物的食物呕吐，而 3 和 10 mg/kg 则完全阻止了食物呕吐。
  • 皮下注射 0.3、1 和 3 mg/kg 完全阻止了食物呕吐。

• 动物模型: Crj:CD(SD) IGS 雄性大鼠（7 周龄）

• 剂量: 口服 30 mg/kg/2 mL 或静脉注射 3 mg/kg/mL

• 给药方式: 口服或静脉注射

• 结果:

  • 半衰期 (T_1/2) 为 2.1 小时，清除率 (CL) 为 78.1 mL/min•kg，表观分布容积 (V_ss) 为 12.1 L/kg，最大血药浓度 (C_max) 为 526 ng/mL。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  17-cyclopropylmethyl-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6 '-ethoxycarbonyl-6,7-2',3'-indolomorphinan 在 甲醇 、 sodium hydroxide 作用下， 以97%的产率得到17-cyclopropylmethyl-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6 '-carboxy-6,7-2',3'-indolomorphinan
  参考文献：
  名称：

  naldemedine 的发现：一种有效的口服阿片受体拮抗剂，用于治疗阿片类药物引起的不良反应

  摘要：

  对几种吗啡喃衍生物进行构效关系研究，以获得 μ-和 δ-阿片受体的双重拮抗剂。我们发现μ/δ-阿片受体的外周限制性双重拮抗剂是一种具有吗啡喃支架的新化学型，可口服且不易通过血脑屏障。正如我们所料，其中一些化合物可抑制阿片类药物引起的便秘和呕吐/呕吐，但干扰吗啡镇痛作用的潜力有限。其中，naldemedine被选为潜在候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.11.007
• 作为产物：
  描述：

  3-肼基苯甲酸乙酯 、 盐酸纳曲酮 在 甲烷磺酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以57%的产率得到17-cyclopropylmethyl-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,14β-dihydroxy-6 '-ethoxycarbonyl-6,7-2',3'-indolomorphinan
  参考文献：
  名称：

  naldemedine 的发现：一种有效的口服阿片受体拮抗剂，用于治疗阿片类药物引起的不良反应

  摘要：

  对几种吗啡喃衍生物进行构效关系研究，以获得 μ-和 δ-阿片受体的双重拮抗剂。我们发现μ/δ-阿片受体的外周限制性双重拮抗剂是一种具有吗啡喃支架的新化学型，可口服且不易通过血脑屏障。正如我们所料，其中一些化合物可抑制阿片类药物引起的便秘和呕吐/呕吐，但干扰吗啡镇痛作用的潜力有限。其中，naldemedine被选为潜在候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.11.007

文献信息

• Therapeutic Agent for Constipation
  申请人：Suzuki Tsutomu

  公开号：US20090069363A1

  公开（公告）日：2009-03-12

  A therapeutic and/or prophylactic agent for constipation induced by a compound having an opioid μ receptor agonist activity, which agent comprises as an effective ingredient a compound having an opioid δ receptor antagonist activity, e.g., a compound of Formula (I): (wherein R 1 represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl lower alkyl or the like; R 2 and R 3 independently represent hydrogen, hydroxy or the like; R 4 is hydrogen, hydroxy or the like; R 5 is hydrogen; R 4 and R 5 may optionally form —O— or the like; R 6 represents hydrogen, lower alkyl or the like (wherein X represents —O— or —N(R 10 )— or the like; R 7 , R 8 , R 9a and R 9b independently represent hydrogen, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl or the like; r represents an integer of 0 to 5; Y represents —CH— or the like; Z represents a crosslinkage composed of 2 to 5 atoms) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of either.

  一种治疗和/或预防由具有μ受体激动剂活性的化合物引起的便秘的药物，该药物包括作为有效成分的具有δ受体拮抗剂活性的化合物，例如，式（I）的化合物：（其中R1代表氢，低碳基，环烷基低碳基或类似物；R2和R3独立地代表氢，羟基或类似物；R4代表氢，羟基或类似物；R5代表氢；R4和R5可以选择形成-O-或类似物；R6代表氢，低碳基或类似物（其中X代表-O-或-N（R10）-或类似物；R7、R8、R9a和R9b独立地代表氢，低碳基，低碳酰氧基或类似物；r表示0到5的整数；Y代表-CH-或类似物；Z代表由2到5个原子组成的交联）或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
• EP1837022
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Indolomorphinan Derivative Having Carboxy in 6'-Position
  申请人：Inagaki Masanao

  公开号：US20080227803A1

  公开（公告）日：2008-09-18

  A compound represented by the formula (I): (wherein R 1 denotes hydrogen or —CHR A R B (wherein R A denotes a lower alkoxycarbonyloxy, cycloalkoxycarbonyloxy, acyloxy or a group represented by (where R 2 denotes hydrogen or a lower alkyl with or without a substituent), and R B denotes hydrogen or methyl, or any of pharmaceutically acceptable salts thereof or any of solvates thereof.
• Therapeutic Agent for Nausea and/or Vomiting
  申请人：Suzuki Tsutomu

  公开号：US20090292124A1

  公开（公告）日：2009-11-26

  A therapeutic and/or prophylactic agent for nausea and/or vomiting is provided. A therapeutic and/or prophylactic agent for nausea and/or vomiting, comprising a compound of the Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof: R 1 and R 2 are each independently hydrogen or lower alkyl; R 3 is hydrogen or lower alkoxycarbonyl; and R 4 is hydrogen or lower alkyl; with the proviso that all of R 1 to R 3 are not simultaneously hydrogen; and R 1 and R 4 are not simultaneously hydrogen).
• Discovery of naldemedine: A potent and orally available opioid receptor antagonist for treatment of opioid-induced adverse effects
  作者：Masanao Inagaki、Masaharu Kume、Yoshinori Tamura、Shinichiro Hara、Yoshihisa Goto、Nobuhiro Haga、Tsuyoshi Hasegawa、Takashi Nakamura、Katsumi Koike、Shuuichi Oonishi、Toshiyuki Kanemasa、Hiroyuki Kai

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.11.007

  日期：2019.1

  Structure-activity relationship studies of several morphinan derivatives were conducted to obtain dual antagonists for μ- and δ-opioid receptors. We discovered peripherally restricted dual antagonists for μ/δ-opioid receptors as a new chemotype with a morphinan scaffold, which are orally available and do not easily pass the blood–brain barrier. As we expected, some of these compounds inhibit opioid-induced constipation

  对几种吗啡喃衍生物进行构效关系研究，以获得 μ-和 δ-阿片受体的双重拮抗剂。我们发现μ/δ-阿片受体的外周限制性双重拮抗剂是一种具有吗啡喃支架的新化学型，可口服且不易通过血脑屏障。正如我们所料，其中一些化合物可抑制阿片类药物引起的便秘和呕吐/呕吐，但干扰吗啡镇痛作用的潜力有限。其中，naldemedine被选为潜在候选药物。