纳曲吲哚盐酸盐 | 111469-81-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 中文名称: 纳曲吲哚盐酸盐
• 英文名称: naltrindole hydrochloride
• 英文别名: 17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-indolo[6,7:2',3']morphinan hydrochloride；17-(cyclopropylmethyl)-6,7-dehydro-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-6,7-2',3'-indolomorphinan hydrochloride；NAL hydrochloride；NTI hydrochloride；CID16219715；(1S,2S,13R,21R)-22-(cyclopropylmethyl)-14-oxa-11,22-diazaheptacyclo[13.9.1.01,13.02,21.04,12.05,10.019,25]pentacosa-4(12),5,7,9,15,17,19(25)-heptaene-2,16-diol;hydrochloride
• CAS: 111469-81-9
• 化学式: C₂₆H₂₆N₂O₃*ClH
• mdl: MFCD00069313
• 分子量: 450.965
• InChiKey: KNJKRQXCFJCQHC-IDRHMUJXSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于甲醇，溶解度为4.5;mg/mL
• 稳定性/保质期：
  在常温常压下保持稳定，应避免与强氧化剂接触。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.07
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.461
• 拓扑面积：
  69.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  密封保存，储存在阴凉干燥的库房中。冷藏时温度应保持在-20°C。

制备方法与用途

生物活性

Naltrindole hydrochloride 是一种高效且选择性的非多肽类 δ opioid 受体拮抗剂，其 Ki 值为 0.02 nM。

靶点

• Ki: 0.02 nM (δ opioid), 64 nM (μ opioid), 66 nM (κ opioid)

体外研究

阿片类药物通过膜结合受体产生广泛的生理和行为效应。这些效应主要是通过 κ、δ 和 μ 受体介导的。Naltrindole 能以时间依赖性和剂量依赖性的方式显著抑制人类 U266 多发性骨髓瘤细胞株的增殖，EC50 值为 16 μM。在 U266 细胞中使用 naltrindole 显著降低了活性形式的丝裂原活化蛋白激酶和 Akt 的磷酸化水平，这可能与其抗增殖作用有关。Naltrindole 还能抑制三种特征性的小细胞肺癌细胞系 NCI-H69、NCI-H345 和 NCI-H510 的生长并诱导凋亡。Naltrindole 治疗降低了 Akt/PKB 在丝氨酸 473 和苏氨酸 308 上的磷酸化水平，及其下游效应子糖原合成酶激酶-3β、AFX 转录因子和 FKHR。

体内研究

在人类多发性骨髓瘤细胞异种移植模型中，Naltrindole 显著减少了肿瘤细胞体积。在小鼠中，静脉注射 20 mg/kg 的 Naltrindole 可显著拮抗选择性 δ 激动剂 [D- Ser, Leu, Thr]enkephalin (DSLET) 的效果，而不影响吗啡或 U50488H 的镇痛作用。Naltrindole 是唯一一种在外周给药后具有高选择性的 δ 受体拮抗剂。急性注射 Naltrindole 显著减少了外部和总活动（水平行为）以及抬腿行为（垂直活动），同时也显著增加了舔毛频率。长期接受 Naltrindole 治疗的动物在停药一天后，总活动明显增加。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  纳曲吲哚盐酸盐 在 盐酸 、 sodium hydride 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 8.25h， 生成 14-[(2-chlorobenzyl)oxy]-17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxyindolo[2',3':6,7]morphinan-3-ol hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  新型和高效合成的选择性δ阿片受体拮抗剂系列中的14-烷氧基取代的吲哚-和苯并呋喃吗啡喃。

  摘要：

  据报道，使用甲氧基甲基或甲硅烷基保护基，从纳曲酮（1）或纳曲本（2）开始的三个步骤中，新颖且更有效地合成了14-烷氧基取代的吲哚-和苯并呋喃-吗啡喃。在该方法的倒数第二个步骤中引入14- O-烷基。这是所描述的方法的另一个优点，因为较晚引入的14- O-烷基基团使得在该系列δ阿片受体拮抗剂中更容易产生更大多样性的14-烷氧基衍生物。因此，化合物14 - 19，20 - 25，和27 - 29 被合成。

  DOI：

  10.1002/hlca.19980810532
• 作为产物：
  描述：

  盐酸纳曲酮 、 苯肼,盐酸盐 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 5.0h， 以71%的产率得到纳曲吲哚盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  使用信息地址概念设计拟肽δ类阿片受体拮抗剂。

  摘要：

  使用消息地址概念已经开发出具有有效的δ阿片受体拮抗剂活性的高选择性非肽配体。这种方法设想了δ阿片受体包含两个主要的识别亚位点。一个识别该药效基团的消息子位点，和一个针对δ受体类型独特并赋予选择性的地址子位点。假定δ选择性脑啡肽的消息和地址成分分别为Tyr1和Phe4，其中Gly2-Gly3充当间隔基。这项研究中目标化合物的信息成分来自纳曲酮和相关结构。将吲哚系统与纳曲酮的C环稠合，以模拟地址成分。吲哚的苯部分被视为δ地址成分，模仿了Phe4的苯基，吡咯部分用作刚性间隔物。评价了该系列的成员（1-23）对豚鼠回肠（GPI）和小鼠输精管（MVD）制剂的阿片类拮抗剂活性。Naltrindole（NTI，1）是该系列中最有效的成员，δ受体的Ke值约为0.1 nM。NTI的拮抗作用比δ和μ和κ阿片受体高约220倍和350倍。NTI和该系列的选定成员与豚鼠脑膜的结合在质量上与其在MVD和GPI中的药理

  DOI：

  10.1021/jm00168a028

文献信息

• Fischer indole synthesis in water: simple, efficient preparation of naltrindole, naltriben and analogs
  作者：Romain A. Duval、John R. Lever

  DOI：10.1039/b920864j

  日期：——

  Naltrindole, naltrindole analogs and the benzofuran congener naltriben have been prepared by Fischer syntheses using mildly acidic, purely aqueous conditions. The preparation of naltrindole and several analogs was accomplished under almost neutral conditions using just the hydrochloride salts of naltrexone and various electron-rich and electron-poor phenylhydrazines in boiling water. The products were

  纳曲酮， 纳曲酮 类似物和 苯并呋喃通过温和酸性，纯水条件通过费歇尔合成法制备了同类纳豆三苯甲酸酯。的准备纳曲酮 在几乎中性的条件下，仅用盐酸的盐酸盐就可以制得几种类似物。 纳曲酮 和各种沸腾的富电子和贫电子的苯肼 水。产品是通过简单的方法获得的过滤在大多数情况下，收率都很高，甚至纯度很高。该路线适合于克级合成，不需要使用有机物溶剂，最大程度地减少了腐蚀性酸的使用，并且简单，高效且环保。纳曲本是由盐酸的盐酸盐有效制备的纳曲酮 和 邻苯基羟胺 但更多强迫条件6.0 ñ 盐酸，为必填项。该方法的局限性是Fischer的失败环化 之间 纳曲酮 和 硝基的-取代的苯肼在水性条件下。
• A Novel and Efficient Synthesis of 14-Alkoxy-Substituted Indolo- and Benzofuromorphinans in the Series of Selective ? Opioid Receptor Antagonists
  作者：Helmut Schmidhammer、Peter Schwarz、Zhong-Yong Wei

  DOI：10.1002/hlca.19980810532

  日期：——

  A novel and more efficient synthesis of 14-alkoxy-substituted indolo- and benzofuro-morphinans in three steps starting from either naltrindole (1) or naltriben (2), using methoxymethyl or silyl protecting groups, is reported. The 14-O-alkyl group is introduced at the penultimate step of the procedure. This is an additional advantage of the described procedure since the late introduction of the 14-O-alkyl

  据报道，使用甲氧基甲基或甲硅烷基保护基，从纳曲酮（1）或纳曲本（2）开始的三个步骤中，新颖且更有效地合成了14-烷氧基取代的吲哚-和苯并呋喃-吗啡喃。在该方法的倒数第二个步骤中引入14- O-烷基。这是所描述的方法的另一个优点，因为较晚引入的14- O-烷基基团使得在该系列δ阿片受体拮抗剂中更容易产生更大多样性的14-烷氧基衍生物。因此，化合物14 - 19，20 - 25，和27 - 29 被合成。
• Design of peptidomimetic .delta. opioid receptor antagonists using the message-address concept
  作者：P. S. Portoghese、M. Sultana、A. E. Takemori

  DOI：10.1021/jm00168a028

  日期：1990.6

  Highly selective nonpeptide ligands with potent delta opioid receptor antagonist activity have been developed using the message-address concept. This approach envisaged the delta opioid receptor to contain two major recognition subsites; a message subsite which recognizes the pharmacophore, and an address subsite that is unique for the delta receptor type and confers selectivity. The message and address

  使用消息地址概念已经开发出具有有效的δ阿片受体拮抗剂活性的高选择性非肽配体。这种方法设想了δ阿片受体包含两个主要的识别亚位点。一个识别该药效基团的消息子位点，和一个针对δ受体类型独特并赋予选择性的地址子位点。假定δ选择性脑啡肽的消息和地址成分分别为Tyr1和Phe4，其中Gly2-Gly3充当间隔基。这项研究中目标化合物的信息成分来自纳曲酮和相关结构。将吲哚系统与纳曲酮的C环稠合，以模拟地址成分。吲哚的苯部分被视为δ地址成分，模仿了Phe4的苯基，吡咯部分用作刚性间隔物。评价了该系列的成员（1-23）对豚鼠回肠（GPI）和小鼠输精管（MVD）制剂的阿片类拮抗剂活性。Naltrindole（NTI，1）是该系列中最有效的成员，δ受体的Ke值约为0.1 nM。NTI的拮抗作用比δ和μ和κ阿片受体高约220倍和350倍。NTI和该系列的选定成员与豚鼠脑膜的结合在质量上与其在MVD和GPI中的药理