甲基(1R)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯 | 130342-80-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 托烷生物碱
• 中文名称: 甲基(1R)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯
• 英文名称: 2β-carbomethoxy-3β-(4-chlorophenyl)tropane
• 英文别名: RTI 31；8-Azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylicacid, 3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-, methyl ester, (1R,2S,3S,5S)-；methyl (1R,2S,3S,5S)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate
• CAS: 130342-80-2
• 化学式: C₁₆H₂₀ClNO₂
• 分子量: 293.793
• InChiKey: ZEOHVQFWFVMPGM-YJNKXOJESA-N

物化性质

• 沸点：
  375.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.185±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：20mg/mL； DMSO：5mg/mL；乙醇：30mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲基(1R)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯 在 四丁基氟化铵 、 水 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 83.0h， 生成 2β-carbo-(S)-1'-fluoro-2-propoxy-3β-(4-chlorophenyl)tropane
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, Biodistribution, and Primate Imaging of Fluorine-18 Labeled 2β-Carbo-1‘-fluoro-2-propoxy-3β-(4-chlorophenyl)tropanes. Ligands for the Imaging of Dopamine Transporters by Positron Emission Tomography

  摘要：

  2 beta-(R)-Carbo-1-fluoro-2-propoxy-3 beta-(4-chlorophenyl)tropane ((R)-FIPCT, R-6) and 2 beta-(S)-carbo-1-fluoro-2-propoxy-3 beta-(4-chlorophenyl)tropane ((S)-FIPCT, S-6) were prepared and evaluated in vitro and in vivo for dopamine transporter (DAT) selectivity and specificity. High specific activity [F-18](R)-FIPCT and [F-18](S)-FIPCT were synthesized in 5% radiochemical yield (decay-corrected to end of bombardment (EOB)) by preparation of the precursors 2 beta-carbo-R-1-mesyloxy-2-propoxy-3 beta-(4-chlorophenyl)tr (R-12) and 2 beta-carbo-S-1-mesyloxy-2-propoxy-3 beta-(4-chlorophenyl)tropane (S-12) followed by treatment with no carrier-added potassium[F-18]-fluoride and kyrptofix K222 in acetonitrile. Competition binding in cells stably expressing the transfected human DAT and serotonin transporter (SERT) labeled by [H-3]WIN 35428 and [H-3]-citalopram, respectively, demonstrated the following order of DAT affinity (K-i in nM): GBR 12909 (0.36) > CIT(0.48) > (S)-FIPCT(0.67) much greater than (R)-FIPCT (3.2). The affinity of(S)-FIPCT and (R)-FIPCT for SERT was 127- and 20-fold lower, respectively, than for DAT. In vivo biodistribution studies were performed in male rats and demonstrated that the brain uptake of [F-18](R)-FIPCT and [F-18](S)-FIPCT were selective and specific for DAT rich regions (caudate and putamen). PET brain imaging studies in monkeys demonstrated high [F-18](R)-FIPCT and [F-18](S)-FIPCT uptake in the caudate and putamen which resulted in caudate-to-cerebellum and putamen-to-cerebellum ratios of 2.5-3.5 at 115 min. [F-18](R)-FIPCT uptake in the caudate/putamen achieved transient equilibrium at 75 min. In an imaging experiment with [F-18](S)-FIPCT in a rhesus monkey with its left hemisphere lesioned with MPTP, radioactivity was reduced to background in the caudate and putamen of the lesioned hemisphere. The high specific activity one-step radiolabeling preparation and high specificity and selectivity of [F-18](R)-FIPCT and [F-18](S)-FIPCT for DAT indicate [F-18](R)-FIPCT and [F-18](S)-FIPCT are potential radioligands for mapping brain DAT in humans using PET.

  DOI：

  10.1021/jm9902234
• 作为产物：
  描述：

  古卡因 在 盐酸 、 水 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 甲基(1R)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯
  参考文献：
  名称：

  Method for preparing organoboron derivative containing oxygen and aromatic ring as labeled precursor of dopamine positron emission tomography imaging agent

  摘要：

  揭示了一种制备含氧原子和芳香环的有机硼衍生物作为多巴胺正电子发射断层扫描成像剂的标记前体的方法。可卡因的盐酸盐被用作引发剂。含氧原子的有机硼衍生物直接在芳香环上生成作为药物物质，并且芳香环直接标记了放射性同位素氟-18（F-18）。该方法仅需五个步骤，包括四个步骤用于制备含氧原子和芳香环的有机硼衍生物作为药物物质，以及一步用于直接将有机硼衍生物的芳香环标记为F-18。不仅显著缩短了过程时间，还有效提高了总产率。

  公开号：

  US10934314B1

文献信息

• Cocaine and 3.beta.-(4'-Substituted phenyl)tropane-2.beta.-carboxylic Acid Ester and Amide Analogs. New High-Affinity and Selective Compounds for the Dopamine Transporter
  作者：F. Ivy Carroll、Pravin Kotian、Ali Dehghani、Jeffrey L. Gray、Michael A. Kuzemko、Karol A. Parham、Philip Abraham、Anita H. Lewin、John W. Boja、Michael J. Kuhar

  DOI：10.1021/jm00002a020

  日期：1995.1

  2 beta-carboxylic acid are highly potent and highly selective for the DA transporter. The isopropyl esters of 3 beta-(4'-chlorophenyl)- and 3 beta-(4'-iodophenyl)tropane-2 beta-carboxylic acid also possess high DA affinity and show significant DA transporter selectivity. Similarly, the phenyl and isopropyl ester analogues of cocaine are much more selective for the DA transporter than cocaine. Tertiary

  制备了几种可卡因的2-β-羧酸酯和酰胺类似物以及3-β-（4'-取代的苯基）tropane-2β-羧酸的酰胺类似物。确定了这些化合物以及一些先前制备的类似物在多巴胺（DA），去甲肾上腺素（NE）和血清素（5-HT）转运蛋白上的结合亲和力。3β-（4'-甲基苯基）-和3β-（4'-氯苯基）托烷-2β-羧酸的苯基酯对DA转运蛋白具有很高的效力和选择性。3β-（4'-氯苯基）-和3β-（4'-碘苯基）托烷-2β-羧酸的异丙酯也具有较高的DA亲和力，并显示出显着的DA转运蛋白选择性。同样，可卡因的苯基和异丙基酯类似物对DA转运蛋白的选择性比可卡因高得多。可卡因和3个β-（4'-取代的苯基）tropane-2β-羧酸的叔酰胺类似物比伯胺和仲酰胺类似物在DA转运蛋白上更有效地抑制放射性配体结合。特别是，3β-（4'-氯苯基）tropane-2β-N-吗啉代羧酰胺以及3β-（4'-氯苯基）-和3β-（4'-碘苯基）tropane-2
• Synthesis, Ligand Binding, and Quantitative Structure−Activity Relationship Study of 3β-(4‘-Substituted phenyl)-2β-heterocyclic Tropanes:  Evidence for an Electrostatic Interaction at the 2β-Position
  作者：Pravin Kotian、S. Wayne Mascarella、Philip Abraham、Anita H. Lewin、John W. Boja、Michael J. Kuhar、F. Ivy Carroll

  DOI：10.1021/jm960160e

  日期：1996.1.1

  serotonin and norepinephrine transporters. From the structure-activity relationship study, the 3 beta-(4'-chlorophenyl)-2 beta-(3'-phenylisoxazol-5-yl)tropane (5d) emerged as the most potent and selective compound. The binding data for 2 beta-heterocyclic tropanes were found to show a high correlation with molecular electrostatic potential (MEP) minima near one of the heteroatoms in the 2 beta-substituents

  设计，合成和表征了一组3个β-（4'-取代苯基）-2β-杂环托烷。我们发现这些化合物可以作为具有2个β-甲氧基甲氧基的相应WIN 35，065-2类似物的生物立体替代物。相对于5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白，几种化合物对多巴胺转运蛋白（DAT）表现出高亲和力和选择性。通过结构-活性关系研究，3β-（4'-氯苯基）-2β-（3'-苯基异恶唑-5-基）托烷（5d）成为最有效和选择性的化合物。发现2个β-杂环托烷的结合数据显示出与2个β-取代基中杂原子之一附近的分子静电势（MEP）最小值的高度相关性。相比之下，在2β-取代基附近的其他MEP最小值以及计算的log P或取代基体积中发现低相关性。这些定量的构效关系研究与在DAT上静电对这些WIN 35,065-2类似物的结合力的贡献是一致的。
• An extended study of dimeric phenyl tropanes
  作者：Susan Nielsen、Christian M. Pedersen、Signe Grann Hansen、Mikkel Due Petersen、Steffen Sinning、Ove Wiborg、Henrik Helligsø Jensen、Mikael Bols

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.06.007

  日期：2009.7

  hNET. Amide linked chlorophenyl tropanes with an aromatic linker was found to be potent and selective DAT inhibitors with the best Ki value for hDAT being 6 nM. The ester linked halophenyl tropanes were more potent but displayed little selectivity in inhibition of monoamine transporter binding. Among the studied compounds an ester linker of 10 atoms between the tropane moieties gave the highest affinity

  制备了一系列由二氯或4-碘，4-碘或4-（3-噻吩基）-苯基托烷的两个分子组成的二聚苯基托烷，这些分子在二羧酸或羧基之间通过二胺或二醇连接剂连接在一起。所用的二胺是各种直链，环状和芳族二胺，而二醇束缚的化合物是通过“点击”化学制备的，并且在连接基中包含三唑。测试了新化合物与hDAT，hSERT和hNET的结合。发现具有芳族连接基的酰胺连接的氯苯基托烷是有效的和选择性的DAT抑制剂，具有最佳的K ihDAT的值为6 nM。酯连接的卤代苯基托烷更有效，但在抑制单胺转运蛋白结合方面几乎没有选择性。在所研究的化合物中，在环烷烃部分之间的10个原子的酯连接基团具有最高的亲和力。制备了一种单体苯基托烷用于比较，发现其对SERT和NET的效价低于二聚体，但对DAT的活性仍然很高。通常发现二聚噻吩苯基苯环烷是相对较差的单胺转运蛋白粘合剂，但是与母体单体相比，选择的二聚氯苯基苯环烷可以实现高达45倍的亲和力
• Synthesis and11C-radiolabelling of a tropane derivative lacking the 2β ester group: a potential PET-tracer for the dopamine transporter
  作者：Roland Schönbächler、Simon M. Ametamey、Pius A. Schubiger

  DOI：10.1002/(sici)1099-1344(199905)42:5<447::aid-jlcr204>3.0.co;2-9

  日期：1999.5

  C]-methane with iodine in 60 ± 10 % radiochemical yield (decay corrected from [ 11 C]-methyl iodide). The overall synthesis time was on average 60 minutes at EOB (end of bombardment). The final product had a specific activity of 2000 - 2700 Ci/mmol (74 - 100 TBq/mmol) at EOS (end of synthesis) and the radiochemical purity was greater than 99%. [ 11 C]-β-CPPIT showed a logP value of 2.1 indicating that

  新托烷类似物的合成和 11 C-放射性标记。3β-(4'-chlorophenyl)-2β-(3'-phenylisoxazol-5'-yl)tropane (β-CPPIT) 是多巴胺转运蛋白的抑制剂。脱甲基化合物 3β-(4'-氯苯基)-2β-(3'-苯基异恶唑-5'-基) 去甲托烷 (5) 是通过六步反应序列从可卡因开始制备的。[ 11 C]-β-CPPIT 使用 [ 11 C]-甲基碘通过 N-甲基化进行标记，该碘从 [ 11 C]-甲烷与碘的气相反应中获得，放射化学产率为 60 ± 10 %（衰减从 [ 11 C]-甲基碘）。在EOB（轰击结束）时，总合成时间平均为60分钟。最终产物在 EOS（合成结束）时的比活为 2000 - 2700 Ci/mmol (74 - 100 TBq/mmol)，放射化学纯度大于 99%。
• Synthesis, Radiolabeling, and Preliminary in vivo Evaluation of [68Ga] IPCAT-NOTA as an Imaging Agent for Dopamine Transporter
  作者：Shiou-Shiow Farn、Kang-Wei Chang、Wan-Chi Lin、Hung-Man Yu、Kun-Liang Lin、Yu-Chin Tseng、Yu Chang、Chung-Shan Yu、Wuu-Jyh Lin

  DOI：10.2147/dddt.s288600

  日期：——

  Introduction: Novel radiotracer development for imaging dopamine transporters is a subject of interest because although [99mTc]TRODAT-1, [123I]β-CIT, and [123I]FP-CIT are commercially available; 99Mo/99mTc generator is in short supply and 123I production is highly dependent on compact cyclotron. Therefore, we designed a novel positron emission tomography (PET) tracer based on a tropane derivative through

  简介：用于成像多巴胺转运蛋白的新型放射性示踪剂开发是一个令人感兴趣的主题，因为尽管 [ 99m Tc]TRODAT-1、[ 123 I]β-CIT 和 [ 123 I]FP-CIT 是可商购的；99 Mo/ 99m Tc 发生器供不应求，123 I 的生产高度依赖于紧凑型回旋加速器。因此，我们设计了一种基于托烷衍生物的新型正电子发射断层扫描 (PET) 示踪剂，通过 C-2 修饰与 NOTA 共轭，用于螯合68 Ga，这是一种源自68 Ge/ 68 Ga 发生器的放射性同位素。 方法： IPCAT-NOTA 22在室温下合成并用[ 68 Ga]GaCl 4 -标记。对血清稳定性、LogP 和体外放射自显影（结合测定和竞争测定）进行了生物学研究。此外，在 Sprague Dawley 大鼠中进行了离体放射自显影、生物分布和动态 PET 成像研究。 结果：获得的[ 68 Ga]IPCAT-NOTA