Combretastatin A4 disodium phosphate | 168555-66-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: Combretastatin A4 disodium phosphate
• CAS: 168555-66-6
• 化学式: C18H21NaO8P
• 分子量: 419.3
• InChiKey: SFKGCTYUWCBOHY-YSMBQZINSA-N

物化性质

• 熔点：
  238-242 ºC
• 溶解度：
  H2O：可溶5mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.98
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

血管靶向抗癌药物：康普瑞汀磷酸二钠（CA4P）

康普瑞汀磷酸二钠（CA4P）简介

康普瑞汀磷酸二钠简称CA4P，是一种血管靶向抗癌药物。其主要作用机制是通过迅速中断肿瘤血流供应，导致肿瘤因供氧不足和营养缺乏而死亡。与传统的细胞毒性化疗药物以及抑制新血管生成的药物不同，CA4P特异性地破坏肿瘤生长过程中形成的未成熟内皮细胞，而不影响正常组织血管中的成熟内皮细胞。

国内研究进展

目前，北大医药正在进行康普瑞汀磷酸二钠及其注射剂的Ⅱ期临床研究。

生物活性

Fosbretabulin（Combretastatin A4 Phosphate, CA4P, CA 4DP）二钠是一种水溶性的Combretastatin A4 (CA4)前药。在无细胞试验中，其与β-微管蛋白的结合亲和力为0.4 μM。Fosbretabulin二钠抑制微管聚合，IC50值为2.4 μM，并干扰肿瘤血管生成。在内皮细胞中诱导有丝分裂阻滞和凋亡。

临床试验阶段

Phase 3

靶点

• 靶标：
  • Tubulin (无细胞试验)：2.4 μM

体外研究

Fosbretabulin二钠（Combretastatin A-4磷酸二钠，CA4P二钠）是水溶性前药Combretastatin A4的衍生物，最初从非洲树Combretum caffrum中分离得到。CA4是微管蛋白结合剂，其与β-微管蛋白的结合亲和力为0.4 μM（Kd = 0.40 μM），IC50值为2.4 μM。CA4选择性地对增殖的内皮细胞具有毒性，并对肿瘤血管具有强效的选择性毒性。

体外研究表明，CA4P在1 mM浓度下处理30分钟后破坏了内皮细胞微管骨架并诱导形态变化，促进了肌动蛋白应力纤维的形成和膜出泡。通过Rho/ Rho激酶路径提高单层通透性，同时增强内皮细胞通透性和抑制内皮细胞迁移与毛细血管生成，导致快速血管性缺损和肿瘤坏死。

体内研究

单独给予实验性肿瘤模型10%的最大耐受剂量（MTD）的CA4P后，会导致快速、广泛且不可逆的血管关闭。6小时后的血管容积下降了93%，100 mg/kg剂量处理6小时后，肿瘤血流降低了约100倍，脾中降低了约7倍。

文献信息

• Hydroxyphenstatin and the prodrugs thereof
  申请人：——

  公开号：US20030220304A1

  公开（公告）日：2003-11-27

  The benzophenone derivative of combretastatin A-1, designated “hydroxyphenstatin”, was synthesized by compiling a protected bromobenzene and a benzaldehyde to form a benzhydrol which was subsequently oxidized to the ketone. Hydroxyphenstatin was converted to a sodium phosphate prodrug by dibenzyl phosphite phosphorylation and subsequent benzyl cleavage: Hydroxyphenstatin and the prodrugs thereof were found to be a potent inhibitor of tubulin polymerization and to demonstrate surprisingly effective anti neoplastic activity against a series of human cancer cells and murine P388 lymphocytic leukemia cells.

  将康柏乙烯A-1的苯甲酮衍生物命名为“羟基苯基苯甲酮”，通过组合保护溴苯和苯甲醛合成苯并醇，随后氧化为酮。通过二苯基磷酸酯磷酸化和随后的苄基裂解，将羟基苯基苯甲酮转化为磷酸钠前药。发现羟基苯基苯甲酮及其前药是强效的微管聚合抑制剂，并对一系列人类癌细胞和小鼠P388淋巴细胞白血病细胞表现出惊人的有效抗肿瘤活性。
• Halocombstatins and methods of synthesis thereof
  申请人：Pettit R. George

  公开号：US20050176688A1

  公开（公告）日：2005-08-11

  The invention relates to novel compounds denominated halocombstatins. The halocombstatins are derivatives of combretastatin A-3, and include compounds that exhibit cancer growth cell inhibition against a panel of human cancer cell lines and the murine P388 leukemia, as well as activity as inhibitors of tubulin polymerization and inhibitors of the binding of colchicine to tubulin.

  这项发明涉及一种名为卤化康柏斯塔汀（halocombstatins）的新化合物。卤化康柏斯塀是康柏斯塀A-3的衍生物，包括对一系列人类癌细胞系和小鼠P388白血病表现出癌细胞生长抑制作用的化合物，以及作为微管聚合抑制剂和结合秋水仙碱对微管的抑制剂的活性。
• [EN] TYROSTATIN AND RELATED ANTICANCER DRUGS<br/>[FR] TYROSTATIN ET MEDICAMENTS ANTICANCEREUX ASSOCIES
  申请人：UNIV ARIZONA STATE

  公开号：WO2004052875A1

  公开（公告）日：2004-06-24

  The present invention relates to novel compounds having antineoplastic activity, and methods for their synthesis. The compounds are of the formula (I) wherein R is selected from the group consisting of NH2, NH3Cl, NH-Cys, NH-Gly, NH-Phe, NH-Ser, NH-Trp, NH-Tyr, and NH-Val, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及具有抗肿瘤活性的新化合物以及它们的合成方法。这些化合物的化学式为（I），其中R选自NH2、NH3Cl、NH-Cys、NH-Gly、NH-Phe、NH-Ser、NH-Trp、NH-Tyr和NH-Val等组成的群，并且其药用盐。
• HALOCOMBSTATINS AND METHODS OF SYNTHESIS THEREOF
  申请人：Pettit R. George

  公开号：US20070167412A1

  公开（公告）日：2007-07-19

  The invention relates to novel compounds denominated halocombstatins. The halocombstatins are derivatives of combretastatin A-3, and include compounds that exhibit cancer growth cell inhibition against a panel of human cancer cell lines and the murine P388 leukemia, as well as activity as inhibitors of tubulin polymerization and inhibitors of the binding of colchicine to tubulin.

  本发明涉及一种新型化合物，称为卤代联合斯达汀。卤代联合斯达汀是联合斯达汀A-3的衍生物，包括对一系列人类癌细胞系和小鼠P388白血病的癌细胞生长抑制作用以及作为微管聚合抑制剂和秋水仙碱结合到微管的抑制剂的化合物。
• HYDROXYPHENSTATIN AND THE PRODRUGS THEREOF
  申请人：ARIZONA BOARD OF REGENTS, A BODY CORPORATE OF THE STATE OF ARIZONA acting for and on behalf of ARIZONA STATE UNIVERSITY

  公开号：EP1299337A1

  公开（公告）日：2003-04-09