(2-phenylthiazol-4-yl)(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone oxime | 1160108-37-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: (2-phenylthiazol-4-yl)(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone oxime
• 英文别名: N-[(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]hydroxylamine
• CAS: 1160108-37-1
• 化学式: C₁₉H₁₈N₂O₄S
• 分子量: 370.429
• InChiKey: SZRQTLVXRKLXJZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  SMART 在 盐酸羟胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 以50%的产率得到(2-phenylthiazol-4-yl)(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone oxime
  参考文献：
  名称：

  Drug Metabolism and Pharmacokinetics of 4-Substituted Methoxybenzoyl-aryl-thiazoles

  摘要：

  微管蛋白是癌症治疗中一些最古老、研究最广泛的靶点。虽然已知许多微管蛋白聚合和去聚合剂，但对改进剂量的搜索仍在继续。我们筛选了一类靶向微管蛋白的小分子，确定了4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-2-苯基噻唑（SMART-H）作为我们的主导化合物。SMART-H在体外以亚纳摩尔IC50抑制多种癌细胞的增殖，在裸鼠异种移植模型中则实现了近100%的肿瘤生长抑制。对SMART-H在四种物种（小鼠、老鼠、狗和人类）肝微粒体中的代谢稳定性研究显示其半衰期在<5到30分钟之间，表现出种间变异性。基于体外数据预测的清除率与从小鼠、老鼠和狗的体内药代动力学研究获得的体内清除率相关良好。SMART-H经历了四个主要代谢过程，包括酮还原、去甲基化、酮还原与去甲基化的结合以及在人体肝微粒体中的羟基化。代谢物鉴定研究表明，SMART-H的酮基和甲氧基是最易变的，其中酮还原是人体肝微粒体中主要的代谢反应。我们设计并测试了四种SMART-H的衍生物以提高其代谢稳定性。取代酮位的肟和氢肼衍生物在人体肝微粒体中显示出2到3倍的半衰期改善，表明我们关于SMART-H代谢稳定性的预测可以通过阻止酮还原来延伸。这些研究为我们带来了下一代SMART化合物，具有更大的代谢稳定性和更高的药效。

  DOI：

  10.1124/dmd.110.034348

文献信息

• Drug Metabolism and Pharmacokinetics of 4-Substituted Methoxybenzoyl-aryl-thiazoles
  作者：Chien-Ming Li、Yan Lu、Ramesh Narayanan、Duane D. Miller、James T. Dalton

  DOI：10.1124/dmd.110.034348

  日期：2010.11

  Tubulins are some of the oldest and most extensively studied therapeutic targets for cancer. Although many tubulin polymerizing and depolymerizing agents are known, the search for improved agents continues. We screened a class of tubulins targeting small molecules and identified 4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-2-phenyl-thiazole (SMART-H) as our lead compound. SMART-H inhibited the proliferation of a variety of cancer cells in vitro, at subnanomolar IC50, and in vivo, in nude mice xenografts, with near 100% tumor growth inhibition. Metabolic stability studies with SMART-H in liver microsomes of four species (mouse, rat, dog, and human) revealed half-lives between <5 and 30 min, demonstrating an interspecies variability. The clearance predicted based on in vitro data correlated well with in vivo clearance obtained from mouse, rat, and dog in vivo pharmacokinetic studies. SMART-H underwent four major metabolic processes, including ketone reduction, demethylation, combination of ketone reduction and demethylation, and hydroxylation in human liver microsomes. Metabolite identification studies revealed that the ketone and the methoxy groups of SMART-H were most labile and that ketone reduction was the dominant metabolism reaction in human liver microsomes. We designed and tested four derivatives of SMART-H to improve the metabolic stability. The oxime and hydrazide derivatives, replacing the ketone site, demonstrated a 2- to 3-fold improved half-life in human liver microsomes, indicating that our prediction regarding metabolic stability of SMART-H can be extended by blocking ketone reduction. These studies led us to the next generation of SMART compounds with greater metabolic stability and higher pharmacologic potency.

  微管蛋白是癌症治疗中一些最古老、研究最广泛的靶点。虽然已知许多微管蛋白聚合和去聚合剂，但对改进剂量的搜索仍在继续。我们筛选了一类靶向微管蛋白的小分子，确定了4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-2-苯基噻唑（SMART-H）作为我们的主导化合物。SMART-H在体外以亚纳摩尔IC50抑制多种癌细胞的增殖，在裸鼠异种移植模型中则实现了近100%的肿瘤生长抑制。对SMART-H在四种物种（小鼠、老鼠、狗和人类）肝微粒体中的代谢稳定性研究显示其半衰期在<5到30分钟之间，表现出种间变异性。基于体外数据预测的清除率与从小鼠、老鼠和狗的体内药代动力学研究获得的体内清除率相关良好。SMART-H经历了四个主要代谢过程，包括酮还原、去甲基化、酮还原与去甲基化的结合以及在人体肝微粒体中的羟基化。代谢物鉴定研究表明，SMART-H的酮基和甲氧基是最易变的，其中酮还原是人体肝微粒体中主要的代谢反应。我们设计并测试了四种SMART-H的衍生物以提高其代谢稳定性。取代酮位的肟和氢肼衍生物在人体肝微粒体中显示出2到3倍的半衰期改善，表明我们关于SMART-H代谢稳定性的预测可以通过阻止酮还原来延伸。这些研究为我们带来了下一代SMART化合物，具有更大的代谢稳定性和更高的药效。