(2R,4S,5S,7S)-5-amino-4-hydroxy-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-2,8-dimethyl-nonanoic acid (3-hydroxy-propyl)-amide hydrochloride | 173334-66-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2R,4S,5S,7S)-5-amino-4-hydroxy-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-2,8-dimethyl-nonanoic acid (3-hydroxy-propyl)-amide hydrochloride
• 英文别名: 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-7(S)-isopropyl-2(R)-methyl-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-phenyl]-octanoic acid [N-(3-hydroxypropyl)] amide hydrochloride；(2R,4S,5S,7S)-5-amino-4-hydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-7-[[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl]-2,8-dimethylnonanamide;hydrochloride
• CAS: 173334-66-2
• 化学式: C₂₆H₄₆N₂O₆*ClH
• 分子量: 519.122
• InChiKey: VKAJDPXDBNQNRO-HBEUCGSTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.95
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (1S,2S,4R,2'S)-(2-hydroxy-4-(3-hydroxy-propylcarbamoyl)-1-{2'-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-3'-methyl-butyl}-pentyl)-carbamic acid tert-butyl ester 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (2R,4S,5S,7S)-5-amino-4-hydroxy-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-2,8-dimethyl-nonanoic acid (3-hydroxy-propyl)-amide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Novel 2,7-Dialkyl-Substituted 5(S)-Amino-4(S)-hydroxy-8-phenyl-octanecarboxamide Transition State Peptidomimetics Are Potent and Orally Active Inhibitors of Human Renin

  摘要：

  The action of renin is the rate-limiting step of the renin-angiotensin system (RAS), a key regulator of blood pressure. Effective renin inhibitors directly block the RAS entirely at source and, thus, may provide a vital weapon for hypertension therapy. Our efforts toward identifying novel small-molecule peptidomimetic renin inhibitors have resulted in the design of transition-state isosteres such as I bearing an all-carbon 8-phenyl-octanecarboxamide framework. Optimization of the extended P3 portion of I and extensive P2' modifications provided analogues with improved in vitro potencies in the presence of plasma. X-ray resolution of rhrenin/38a in the course of SAR work surprisingly unveiled the exploitation of a previously unexplored pocket (S3(SP)) important for strong binding affinities. Several inhibitors demonstrated oral efficacy in sodium-depleted marmosets. The most potent, 38a, induced dose-dependently a pronounced reduction in mean arterial blood pressure, paralleled by complete blockade of active plasma renin, up to 8 h post-dose. Oral bioavailability of 38a was 16% in marmosets.

  DOI：

  10.1021/jm070314y

文献信息

• Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften
  申请人：CIBA-GEIGY AG

  公开号：EP0678503A1

  公开（公告）日：1995-10-25

  δ-Amino-γ-hydroxy-ω-aryl-alkansäureamide der Formel I worin R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, Cycloalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyniederalkoxy bedeutet, R₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxyniederalkyl, Cycloalkoxyniederalkyl, Hydroxy, gegebenenfalls niederalkanoyliertes, halogeniertes oder sulfonyliertes Hydroxyniederalkoxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkanoyl und/oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Aminoniederalkyl, gegebenenfalls hydriertes Heteroarylniederalkyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkanoyl und/oder Niederalkoxycarbonyl substituiertes Aminoniederalkoxy, Oxoniederalkoxy, Niederalkoxy, Cycloalkoxy, Niederalkenyloxy, Cycloalkoxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkenyloxyniederalkoxy, Niederalkoxynie deralkenyloxy, Niederalkenyloxyniederalkyl, Niederalkanoylniederalkoxy, gegebenenfalls S-oxidiertes Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylthio(hydroxy)niederalkoxy, Arylniederalkoxy, gegebenenfalls hydriertes Heteroarylniederalkoxy, Cyanoniederalkoxy, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyniederalkoxy oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyniederalkyl bedeutet, R₃ gegebenenfalls halogeniertes Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Cycloalkoxyniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, gegebenenfalls S-oxidiertes Niederalkylthioniederalkyl, gegebenenfalls hydriertes Heteroarylthioniederalkyl, gegebenenfalls hydriertes Heteroarylniederalkyl, gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes, N-niederalkanoyliertes, N-niederalkansulfonyliertes oder durch Niederalkylen, gegebenenfalls N'-niederalkyliertes oder N'-niederalkanoyliertes Azaniederalkylen, Oxaniederalkylen oder gegebenenfalls S-oxidiertes Thianiederalkylen N,N-disubstituiertes Aminoniederalkyl, Cyanoniederalkyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyniederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Hydroxy, Niederalkoxy, Cycloalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Cycloalkoxyniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Arylniederalkoxy, gegebenenfalls halogeniertes Niederalkoxy, gegebenenfalls S-oxidiertes Niederalkylthioniederalkoxy, gegebenenfalls hydriertes Heteroarylniederalkoxy, gegebenenfalls hydriertes Heteroarylthioniederalkoxy, gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes, N-niederalkanoyliertes, N-niederalkansulfonyliertes oder durch Niederalkylen, gegebenenfalls N'-niederalkyliertes oder N'-niederalkanoyliertes Azaniederalkylen, Oxaniederalkylen oder gegebenenfalls S-oxidiertes Thianiederalkylen N,N-disubstituiertes Aminoniederalkoxy, Cyanoniederalkoxy oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyniederalkoxy bedeutet oder gemeinsam mit R₄ Niederalkylendioxy oder einen ankondensierten Benzo- oder Cyclohexenoring darstellt, R₄ gemeinsam mit R₃ Niederalkylendioxy oder einen ankondensierten Benzo- oder Cyclohexenoring darstellt oder für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Cycloalkoxy steht, X Methylen oder Hydroxymethylen bedeutet, R₅ für Niederalkyl oder Cycloalkyl steht, R₆ gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes oder N-niederalkanoyliertes Amino bedeutet, R₇ Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl oder Arylniederalkyl bedeutet und R₈ Niederalkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls aliphatisch verestertes oder verethertes Hydroxyniederalkyl, gegebenenfalls N-niederalkanoyliertes, N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes oder durch Niederalkylen, Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxyniederalkylen, gegebenenfalls N'-niederalkanoyliertes bzw. N'-niederalkyliertes Azaniederalkylen, Oxaniederalkylen oder gegebenenfalls S-oxidiertes Thianiederalkylen N,N-disubstituiertes Aminoniederalkyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyniederalkyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Dicarboxyniederalkyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy(hydroxy)niederalkyl, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxycyloalkylniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Niederalkansulfonylniederalkyl, gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes Thiocarbamoylniederalkyl, gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes Sulfamoylniederalkyl oder einen über ein C-Atom gebundenen und gegebenenfalls hydrierten und/oder oxosubstituierten Heteroarylrest oder einen durch einen über ein C-Atom gebundenen und gegebenenfalls hydrierten und/oder oxosubstituierten Heteroarylrest substituiertes Niederalkyl darstellt, und ihre Salze, haben Renin-hemmende Eigenschaften und können als antihypertensive Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.

  式 I 的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酸酰胺 其中R₁是氢、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基或任选酯化或酰胺化的羧基-低级烷氧基，R₂是氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、羟基、任选低级烷酰基化、卤化或磺化的羟基-低级烷氧基，任选被低级烷基取代、低级烷酰基和/或低级烷氧羰基取代的氨基低级烷基，任选氢化杂芳基低级烷基，任选低级烷基、低级烷酰基和/或低级烷氧羰基取代的氨基低级烷氧基、氧化-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烯氧基、环烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烯基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烯氧基、低级烯氧基-低级烷基、低级烷酰低级烷氧基、任选 S-氧化的低级烷硫基低级烷氧基、低级烷硫基（羟基）低级烷氧基、芳基低级烷氧基、任选氢化的杂芳基低级烷氧基、氰基低级烷氧基、任选酯化或酰胺化的羧基低级烷氧基或任选酯化或酰胺化的羧基低级烷基、R₃ 任选卤化的低级烷基、低级烷氧基低级烷基、环烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、任选 S-氧化的低级烷基硫代低级烷基、任选氢化的杂芳基硫代低级烷基、任选氢化的杂芳基低级烷基、任选 N-单或 N,N-二低级烷基化、N-低级烷酰化、N-低级烷磺酰化或由低级亚烷基、任选 N'-低级烷基化或 N'-低级烷酰化的氮烷低级亚烷基、氧烷低级亚烷基或任选 S-氧化的噻烷低级亚烷基 N、N-二取代氨基低级烷基、氰基低级烷基、任选酯化或酰胺化的羧基低级烷基、环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、环烷氧基、低级烷氧基、环烷氧基低级烷氧基、羟基低级烷氧基、芳基低级烷氧基、任选卤代低级烷氧基、任选 S 氧化的低级烷硫基低级烷氧基、任选氢化的杂芳基低级烷氧基、任选氢化杂芳基硫代二烷氧基、任选 N-单或 N,N-二低烷基化、N-低烷酰化、N-低烷磺酰化或低亚烷基化、任选 N'-低烷基化或 N'-低烷酰化偶氮二烷基、草烷二烷基或任选 S-氧化噻烷二烷基 N,N-二取代氨基二烷氧基、氰基-低级烷氧基或任选酯化或酰胺化的羧基-低级烷氧基，或与 R₄ 一起代表低级亚烷基二氧基或融合的苯环或环己烯环、R₄ 与 R₃ 一起代表低级亚烷基二氧基或融合的苯环或环己烯环，或代表氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、环烷氧基，X 代表亚甲基或羟甲基，R₅ 代表低级烷基或环烷基、R₆ 可以是 N-单氨基或 N,N-低级烷基化氨基或 N-低级烷酰氨基，R₇ 是低级烷基、低级烯基、环烷基或芳基-低级烷基，R₈ 是低级烷基、环烷基、可选的脂肪酯化或醚化羟基低级烷基，可选的 N-低级烷酰基化、N-单烷基化或 N,N-低级烷基化，或由低级亚烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷酰氧基低级亚烷基，可选的 N'-低级烷酰基化或N,N-二取代氨基低级烷基，任选酯化或酰胺化的羧基低级烷基，任选酯化或酰胺化的二羧基低级烷基、任选酯化或酰胺化的羧基（羟基）低级烷基、任选酯化或酰胺化的羧基环烷基低级烷基、氰基低级烷基、烷磺酰基低级烷基、任选 N-单-或 N、N-单或 N，N-二低烷基硫代氨基甲酰低级烷基、N-单或 N，N-二低烷基硫代氨基甲酰低级烷基或通过 C 原子键合并可选氢化和/或氧化取代的杂芳基或通过 C 原子键合并可选氢化和/或氧化取代的杂芳基取代的低级烷基及其盐类具有肾素抑制特性，可用作降压活性药物成分。
• Novel 2,7-Dialkyl-Substituted 5(<i>S</i>)-Amino-4(<i>S</i>)-hydroxy-8-phenyl-octanecarboxamide Transition State Peptidomimetics Are Potent and Orally Active Inhibitors of Human Renin
  作者：Richard Göschke、Stefan Stutz、Vittorio Rasetti、Nissim-Claude Cohen、Joseph Rahuel、Pascal Rigollier、Hans-Peter Baum、Peter Forgiarini、Christian R. Schnell、Trixie Wagner、Markus G. Gruetter、Walter Fuhrer、Walter Schilling、Frédéric Cumin、Jeanette M. Wood、Jürgen Maibaum

  DOI：10.1021/jm070314y

  日期：2007.10.1

  The action of renin is the rate-limiting step of the renin-angiotensin system (RAS), a key regulator of blood pressure. Effective renin inhibitors directly block the RAS entirely at source and, thus, may provide a vital weapon for hypertension therapy. Our efforts toward identifying novel small-molecule peptidomimetic renin inhibitors have resulted in the design of transition-state isosteres such as I bearing an all-carbon 8-phenyl-octanecarboxamide framework. Optimization of the extended P3 portion of I and extensive P2' modifications provided analogues with improved in vitro potencies in the presence of plasma. X-ray resolution of rhrenin/38a in the course of SAR work surprisingly unveiled the exploitation of a previously unexplored pocket (S3(SP)) important for strong binding affinities. Several inhibitors demonstrated oral efficacy in sodium-depleted marmosets. The most potent, 38a, induced dose-dependently a pronounced reduction in mean arterial blood pressure, paralleled by complete blockade of active plasma renin, up to 8 h post-dose. Oral bioavailability of 38a was 16% in marmosets.