Vardenafil hydrochloride trihydrate | 330808-88-3

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: Vardenafil hydrochloride trihydrate
• 英文别名: 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride
• CAS: 330808-88-3
• 化学式: C23H39ClN6O7S
• 分子量: 579.1
• InChiKey: FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥13.3 mg/mL； ≥3.42 mg/mL，乙醇溶液，温和加热并超声；水中≥95 mg/mL
• 蒸汽压力：
  3.4X10-19 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 亨利常数：
  Henry's Law constant = 1.9X10-21 atm-cu m/mol at 25 °C /Estimated/
• 解离常数：
  pKa1= 4.72; pKa2= 6.21 (tertiary amine) /Estimated/

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.02
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

肝脏代谢，主要通过CYP3A4，CYP3A5和CYP2C同工酶也有所贡献。主要循环代谢物M1是由伐地那非的哌嗪部分脱乙基产生的。M1还会进一步代谢。M1的血浆浓度大约是母体化合物的26%，占总药理活性的7%。这种代谢物显示出与伐地那非相似的磷酸二酯酶选择性特征，对PDE5的体外抑制效力为伐地那非的28%。

Hepatic metabolism, via CYP3A4, with contribution from CYP3A5 and CYP2C isoforms. Major circulating metabolite, M1, results from desethylation at the piperazine moiety of vardenafil. M1 is subject to further metabolism. The plasma concentration of M1 is approximately 26% of the parent compound and accounts for 7% of total pharmacologic activity. This metabolite shows a phosphodiesterase selectivity profile similar to that of vardenafil and an in vitro inhibitory potency for PDE5 28% of that of vardenafil.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

尽管伐地那非被广泛使用，但它并未与临床上明显的肝脏损伤病例相关联，在治疗期间血清酶升高的情况也很少见。与之相关的PDE5抑制剂，西地那非和他达拉非已经与孤立的、罕见的急性肝损伤和黄疸病例有关。发病潜伏期从几天到3个月不等，损伤模式通常是胆汁淤积性的。没有观察到自身免疫和免疫过敏特征，所有病例都是自限性的，没有残留损伤或急性肝衰竭。目前尚不清楚伐地那非是否会导致类似的急性肝损伤。

Despite fairly extensive use, vardenafil has not been associated with clinically apparent cases of liver injury and serum enzyme elevations during therapy are rare. The related PDE5 inhibitors, sildenafil and tadalafil have been linked to isolated, rare instances of acute liver injury and jaundice. The latency to onset ranged from a few days to 3 months and the pattern of injury was usually cholestatic. Autoimmune and immunoallergic features were not observed and all cases were self-limited without residual injury or acute liver failure. Whether vardenafil can cause a similar form of acute liver injury is unknown.

来源:LiverTox

毒理性

• 相互作用

伐地那非尚未与其他治疗勃起功能障碍的方法联合进行研究；不推荐使用联合勃起功能障碍药物。

Vardenafil has not been studied in combination with other treatments for erectile dysfunction; use of combination erectile dysfunction medication is not recommended.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

阿尔法阻滞剂，例如：特拉唑辛、坦索罗辛、多沙唑辛、普拉唑辛、阿夫唑辛：使用是禁忌的；联合给药可能导致低血压。

Alpha-blockers, such as: Terazosin, tamsulosin, doxazosin, prazosin, alfuzosin: Use is contraindicated; co-administration can produce hypotension)

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

红霉素使得健康志愿者服用伐地那非的平均血药浓度增加了4倍，Cmax增加了3倍。

Erythromycin produced a 4-fold increase in vardenafil AUC and a 3-fold increase in Cmax /when administered to healthy volunteers/.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

当与Indinavir联合使用时， Levitra（伐地那非）的AUC（药时曲线下面积）增加了16倍，Cmax（最大血药浓度）增加了7倍，半衰期增加了2倍。建议在24小时内，与Indinavir联合使用时，不要超过一次/低剂量的Levitra。

Indinavir ... co-administered with Levitra ... resulted in a 16-fold increase in vardenafil AUC, a 7-fold increase in vardenafil C max and a 2-fold increase in vardenafil half-life. It is recommended not to exceed a single /low dose administration of/ Levitra dose in a 24-hour period when used in combination with indinavir.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

蛋白质结合：极高，95%与血浆蛋白结合；可逆，且与总药物浓度无关。

Protein binding: Very high: 95% bound to plasma proteins; reversible and independent of total drug concentrations

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

迅速吸收；绝对生物利用度大约为15%。在健康志愿者中，单次20毫克剂量给药后，最大观察到的血浆浓度通常在口服给药后的30分钟到2小时（中位数60分钟）之间达到。高脂肪餐会导致Cmax减少18%到50%。

Rapidly absorbed; absolute bioavailability is approximately 15%. Maximum observed plasma concentrations after a single 20 mg dose in healthy volunteers are usually reached between 30 minutes and 2 hours (median 60 minutes) after oral dosing in the fasted state. A high-fat meal causes a reduction in Cmax by 18% to 50%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

通过给予家兔0.1毫克/公斤伐地那非增强一氧化氮（NO）诱导的勃起作用受到其药代动力学特性的限制（Tmax=1小时；T1/2=1.2小时），尽管在7小时后仍然可以观察到勃起效果。在人类中，伐地那非被迅速吸收（Tmax大约40分钟）且代谢较慢（T1/2大约4小时），其绝对生物利用度为14.5%（与西地那非的40%相比）。尽管高脂肪饮食不会影响药物的相对生物利用度，但它会延缓肠道吸收。同时给予CYP3A4抑制剂（如利托那韦）可能会影响肝脏代谢。伐地那非的活性代谢物M1是对PDE5的抑制作用比其母体化合物低四倍，大约贡献了伐地那非整体疗效的7%。

Enhancement of nitric oxide (NO)-induced erections in rabbits by 0.1 mg/kg vardenafil is limited by its pharmacokinetic properties (Tmax=1 h; T1/2=1.2 h), although erectile effects have been observed after 7 h. In humans, vardenafil is rapidly absorbed (Tmax approximately 40 min) and more slowly metabolized (T1/2 approximately 4 h), with an absolute bioavailability of 14.5% (vs 40% for sildenafil). Although the consumption of high-fat meals does not affect the drug's relative bioavailability, it retards intestinal absorption. Coadministration of CYP3A4 inhibitors such as ritonavir can affect hepatic metabolism. M1, an active metabolite of vardenafil, is a four-fold-less potent inhibitor of PDE5 than its parent compound, contributing approximately 7% to vardenafil's overall efficacy.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

达到峰浓度时间：30分钟至2小时（口服给药，空腹状态）

Time to peak concentration: 30 minutes to 2 hours (oral dosing, fasted state)

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335

制备方法与用途

生物活性

盐酸瓦地那非三水合物 (BAY38-9456) 是一种新型 PDE 抑制剂，作用于 PDE5 和 PDE1，IC50 分别为 0.7 nM 和 180 nM。

靶点

Target	Value
PDE5 (Cell-free assay)	0.7 nM

体外研究

盐酸瓦地那非特异性抑制 PDE5 介导的 cGMP 水解，IC50 值为 0.7 nM（6.6 nM）。在浓度为 3 nM（10 nM）时，Vardenafil 显著提高了 SNP 引起的人小梁平滑肌松弛。它还显著诱导了乙酰胆碱和电刺激诱发的小梁平滑肌放松。研究表明 Vardenafil (100 mM) 能增加大鼠海马中的 cGMP 水平，并且能够竞争性抑制磷酸二酯酶 5（PDE5），从而促进血管平滑肌中 cGMP 的积累和松弛。

体内研究

在兔子体内，盐酸瓦地那非三水合物以剂量依赖性方式诱导静脉注射硝普钠引起的勃起反应。口服 Vardenafil (3 mg/kg) 能够改变大鼠的空间识别能力，并增加 iNOS 和增殖细胞核抗原的表达（SM 细胞复制），同时降低动态海绵体融合下降率并正常化 SM/胶原蛋白比例。在兔心脏中，Vardenafil 通过开启线粒体 K+ (ATP) 通道提供了强大的预处理性心肌保护作用，并防止再灌注损伤引起的心肌缺血。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-[1-[3-[2-ethoxy-5-[(4-ethyl-1-piperazinyl)sulfonyl]-phenyl]-2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl]-butanamide 以84的产率得到Vardenafil hydrochloride trihydrate
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES FOR THE PREPARATION OF VARDENAFIL

  摘要：

  本发明提供了制备瓦尔德那非及其药用可接受的盐、水合物和中间体的过程。

  公开号：

  US20120190849A1

文献信息

• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF VARDENAFIL<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE VARDÉNAFIL
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2011016016A1

  公开（公告）日：2011-02-10

  The present invention provides processes for the preparation of vardenafil, its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and intermediates.

  本发明提供了制备瓦登非尔及其药用可接受的盐、水合物和中间体的过程。
• Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1206-1208
  作者：

  DOI：——

  日期：——