1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)azetidine-1-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 氮杂环丁烷
• 英文名称: 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)azetidine-1-carboxylate
• 英文别名: 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-yl 3-(1-benzylpyrazol-3-yl)azetidine-1-carboxylate；1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 3-(1-benzylpyrazol-3-yl)azetidine-1-carboxylate
• 化学式: C₁₇H₁₅F₆N₃O₂
• 分子量: 407.315
• InChiKey: AMNQIKVPQLYCPR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  47.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 3-[(2E)-3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]azetidine-1-carboxylate 在 caesium carbonate 、 一水合肼 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 potassium iodide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 52.5h， 生成 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)azetidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Azetidine and Piperidine Carbamates as Efficient, Covalent Inhibitors of Monoacylglycerol Lipase

  摘要：

  Monoacylglycerol lipase (MAGL) is the main enzyme responsible for degradation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG) in the CNS. MAGL catalyzes the conversion of 2-AG to arachidonic acid (AA), a precursor to the proinflammatory eicosannoids such as prostaglandins. Herein we describe highly efficient MAGL inhibitors, identified through a parallel medicinal chemistry approach that highlighted the improved efficiency of azetidine and piperidine-derived carbamates. The discovery and optimization of 3-substituted azetidine carbamate irreversible inhibitors of MAGL were aided by the generation of inhibitor-bound MAGL crystal structures. Compound 6, a highly efficient and selective MAGL inhibitor against recombinant enzyme and in a cellular context, was tested in vivo and shown to elevate central 2-AG levels at a 10 mg/kg dose.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01531

文献信息

• Radiosynthesis and evaluation of a novel monoacylglycerol lipase radiotracer: 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl-3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)azetidine-1-[11C]carboxylate
  作者：Wakana Mori、Akiko Hatori、Yiding Zhang、Yusuke Kurihara、Tomoteru Yamasaki、Lin Xie、Katsushi Kumata、Kuan Hu、Masayuki Fujinaga、Ming-Rong Zhang

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.06.037

  日期：2019.8

  tomography (PET), we report a new carbon-11-labeled radiotracer, namely 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl-3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)azetidine-1-[11C]carboxylate ([11C]6). Compound 6 exhibited high in vitro binding affinity (IC50 = 0.41 nM) to MAGL in the brain with a suitable lipophilicity (cLogD = 3.29). [11C]6 was synthesized by reacting 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropanol (7) with [11C]phosgene ([11C]COCl2)

  单酰基甘油脂肪酶（MAGL）是一种主要的丝氨酸水解酶，可将2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）水解为大脑中的花生四烯酸（AA）和甘油。由于2-AG和AA是大脑中的内源性生物活性配体，因此抑制MAGL是神经退行性疾病的诱人治疗靶标。在这项研究中，为了通过正电子发射断层扫描（PET）可视化MAGL，我们报告了一种新的碳11标记的放射性示踪剂，即1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基-3-（1-苄基-1H-吡唑-3-基）氮杂环丁烷-1- [11C]羧酸酯（[11C] 6）。化合物6对脑中的MAGL表现出高的体外结合亲和力（IC50 = 0.41 nM），并具有适当的亲脂性（cLogD = 3.29）。通过使1,1,1,3,3,3-六氟丙醇（7）与[11C]光气（[11C] COCl2）反应合成[11C] 6，然后与3-（1-苄基-1H-吡唑-3-基）氮杂环丁烷盐酸盐（8）反应，基于[11C]，放射化学产率为15