2-(4-tetrahydropyranyloxy)-4-morpholin-4-yl-6-(5-(4-dimethylamino-1-piperidinyl)-2-pyridyl)aminopyrido[3,4-d]pyrimidine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 2-(4-tetrahydropyranyloxy)-4-morpholin-4-yl-6-(5-(4-dimethylamino-1-piperidinyl)-2-pyridyl)aminopyrido[3,4-d]pyrimidine
• 英文别名: N-(5-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)pyridin-2-yl)-4-morpholino-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-amine；N-[5-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]pyridin-2-yl]-4-morpholin-4-yl-2-(oxan-4-yloxy)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-amine
• 化学式: C₂₈H₃₈N₈O₃
• 分子量: 534.662
• InChiKey: APAHFHKIFRURKF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-氨基-2-氯吡啶-4-羧酸 在 palladium diacetate 、 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 2-(4-tetrahydropyranyloxy)-4-morpholin-4-yl-6-(5-(4-dimethylamino-1-piperidinyl)-2-pyridyl)aminopyrido[3,4-d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  发现2,4,6-三取代的吡啶并[3,4- d ]嘧啶衍生物作为新的EGFR-TKI

  摘要：

  靶向获得性耐药是治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）的主要挑战。在这项研究中，一类新型的含有吡啶并[3,4- d ]嘧啶骨架的化合物被设计为新一代的EGFR-TKI，以克服这一挑战。最有希望的化合物B30抑制HCC827和H1975细胞生长，IC 50值分别为0.044μM和0.40μM 。同时，B30表现出对EGFR L858R（IC 50  = 1.1 nM）和EGFR L858R / T790M / C797S（IC 50  = 7.2 nM）的有效抑制活性。B30可以剂量依赖的方式抑制HCC827细胞中EGFR的磷酸化，并显着诱导HCC827细胞凋亡。分子对接表明B30中的羟基可以与突变体Ser797形成额外的氢键。这些发现强烈支持我们的假设，即2,4,6-三取代的吡啶并[3,4- d ]嘧啶衍生物可以用作EGFR-TKI。由小分子抑制剂与突变体Ser797形成的预测氢键相

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.02.051

文献信息

• Discovery of 2,4,6-trisubstitued pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives as new EGFR-TKIs
  作者：Hao Zhang、Jin Wang、Ying Shen、Hui-Yan Wang、Wei-Ming Duan、Hong-Yi Zhao、Yuan-Yuan Hei、Minhang Xin、Yong-Xiao Cao、San-Qi Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.02.051

  日期：2018.3

  Targeting acquired drug resistance is the major challenge in the treatment of EGFR-driven non-small cell lung cancer (NSCLC). In this study, a novel class of compounds containing pyrido[3,4-d]pyrimidine scaffold was designed as new generation EGFR-TKIs to overcome this challenge. The most promising compound B30 inhibited HCC827 and H1975 cells growth with the IC50 values of 0.044 μM and 0.40 μM, respectively

  靶向获得性耐药是治疗EGFR驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）的主要挑战。在这项研究中，一类新型的含有吡啶并[3,4- d ]嘧啶骨架的化合物被设计为新一代的EGFR-TKI，以克服这一挑战。最有希望的化合物B30抑制HCC827和H1975细胞生长，IC 50值分别为0.044μM和0.40μM 。同时，B30表现出对EGFR L858R（IC 50  = 1.1 nM）和EGFR L858R / T790M / C797S（IC 50  = 7.2 nM）的有效抑制活性。B30可以剂量依赖的方式抑制HCC827细胞中EGFR的磷酸化，并显着诱导HCC827细胞凋亡。分子对接表明B30中的羟基可以与突变体Ser797形成额外的氢键。这些发现强烈支持我们的假设，即2,4,6-三取代的吡啶并[3,4- d ]嘧啶衍生物可以用作EGFR-TKI。由小分子抑制剂与突变体Ser797形成的预测氢键相