(S)-(2-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrrolidin-1-yl)(2-methyl-5-(m-tolyl)thiazol-4-yl)methanone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-(2-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrrolidin-1-yl)(2-methyl-5-(m-tolyl)thiazol-4-yl)methanone
• 英文别名: [(2S)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-[2-methyl-5-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]methanone
• 化学式: C₂₅H₂₈N₂O₃S
• 分子量: 436.575
• InChiKey: ATCMNCWZQLATOI-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  79.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-c]乙二唑1,1-二氧化物 在 正丁基锂 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 (S)-(2-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrrolidin-1-yl)(2-methyl-5-(m-tolyl)thiazol-4-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  发现和优化作为有效的双重orexin受体拮抗剂的1-酰基-2-苄基吡咯烷†

  摘要：

  从在大鼠和人肝微粒体中具有高固有清除率和低水溶性的噻吩并哌啶前导化合物开始，发现了一系列新型的1-酰基-2-苄基吡咯烷酮，它们是有效且具有竞争力的双重orexin受体拮抗剂。改善了代谢稳定性以提供口服暴露，并且水溶性增加了二十倍，从而提供了适合临床前评估的化合物。化合物27对orexin 1和orexin 2受体亚型均显示出不可克服的拮抗作用，并且在大鼠中具有与Almorexant和suvorexant相当的促睡眠作用。

  DOI：

  10.1039/c5md00074b

文献信息

• Discovery and optimisation of 1-acyl-2-benzylpyrrolidines as potent dual orexin receptor antagonists
  作者：Jodi T. Williams、John Gatfield、Catherine Roch、Alexander Treiber、Francois Jenck、Martin H. Bolli、Christine Brotschi、Thierry Sifferlen、Bibia Heidmann、Christoph Boss

  DOI：10.1039/c5md00074b

  日期：——

  1-acyl-2-benzylpyrrolidines were discovered as potent and competitive dual orexin receptor antagonists. Metabolic stability was improved to afford oral exposure, and aqueous solubility was increased by twentyfold, providing compounds suitable for preclinical evaluation. Compound 27 showed insurmountable antagonism at both orexin 1 and orexin 2 receptor subtypes and displayed a comparable sleep-promoting

  从在大鼠和人肝微粒体中具有高固有清除率和低水溶性的噻吩并哌啶前导化合物开始，发现了一系列新型的1-酰基-2-苄基吡咯烷酮，它们是有效且具有竞争力的双重orexin受体拮抗剂。改善了代谢稳定性以提供口服暴露，并且水溶性增加了二十倍，从而提供了适合临床前评估的化合物。化合物27对orexin 1和orexin 2受体亚型均显示出不可克服的拮抗作用，并且在大鼠中具有与Almorexant和suvorexant相当的促睡眠作用。
• Discovery of Nivasorexant (ACT-539313): The First Selective Orexin-1 Receptor Antagonist (SO1RA) Investigated in Clinical Trials
  作者：Jodi T. Williams、Martin H. Bolli、Christine Brotschi、Thierry Sifferlen、Michel A. Steiner、Alexander Treiber、John Gatfield、Christoph Boss

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01894

  日期：2024.2.22

  the ability to achieve clinical efficacy without the promotion of sleep. Herein we report our discovery efforts starting from a dual orexin receptor antagonist and describe a serendipitous finding that triggered a medicinal chemistry program that culminated in the identification of the potent SO1RA ACT-539313. Efficacy in a rat model of schedule-induced polydipsia supported the decision to select the

  食欲素系统由两种神经肽（食欲素 A 和 B）和两种受体（OX1 和 OX2）组成。选择性 OX1 受体拮抗剂 （SO1RA） 因其在治疗 CNS 疾病（包括药物滥用、进食、强迫症或焦虑症）方面的潜在用途而受到关注。虽然阻断 OX2 会降低觉醒度，但选择性拮抗 OX1 的预期优势是能够在不促进睡眠的情况下实现临床疗效。在本文中，我们报告了我们从双重食欲素受体拮抗剂开始的发现工作，并描述了一个偶然的发现，该发现触发了药物化学程序，最终鉴定出有效的 SO1RA ACT-539313。在时间表诱导的烦渴大鼠模型中的疗效支持选择该化合物作为临床前候选化合物的决定。Nivasorexant （20） 是第一个进入临床开发的 SO1RA，并于 2022 年完成了暴食症的首个概念验证 II 期临床试验。