1-(phenylamino)-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 1-(phenylamino)-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile
• 英文别名: 1-Anilino-3-(trifluoromethyl)pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile；1-anilino-3-(trifluoromethyl)pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile
• 化学式: C₁₉H₁₁F₃N₄
• 分子量: 352.318
• InChiKey: AZPJDHKUXZWCGU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  53.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氰甲基苯并咪唑 在 ammonium acetate 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 1-(phenylamino)-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pyridine-4-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  结构-活性关系研究和疟原虫生命周期分析确定泛活性的N-芳基-3-三氟甲基吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑类药物在体内疟疾小鼠模型中有效

  摘要：

  涉及N-芳基-3-三氟甲基吡啶并[1,2- a ]苯并咪唑（PBI）的结构-活性关系研究确定了几种具有有效体外活性的化合物，可对抗疟原虫的无性血液，肝脏和配子细胞阶段，且无交叉-对氯喹的抗性。具有良好的体外吸收，分布，代谢和排泄（ADME）特性的领先的先导化合物已在具有啮齿动物伯氏疟原虫感染的NMRI小鼠体内进行了概念验证研究。由此鉴定出化合物10和49口服剂量为4×50 mg / kg时，平均寄生虫存活天数分别为12天和14天，可降低98％和99.93％的寄生虫病。对10的体内药代动力学研究显示吸收缓慢，分布体积小和清除率低。此外，该系列显示出抑制与人类心脏毒性相关的人类随动相关基因（hERG）钾离子通道的倾向。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01769

文献信息

• Antischistosomal Activity of Pyrido[1,2-<i>a</i>]benzimidazole Derivatives and Correlation with Inhibition of β-Hematin Formation
  作者：John Okombo、Kawaljit Singh、Godfrey Mayoka、Ferdinand Ndubi、Linley Barnard、Peter M. Njogu、Mathew Njoroge、Liezl Gibhard、Christel Brunschwig、Mireille Vargas、Jennifer Keiser、Timothy J. Egan、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acsinfecdis.6b00205

  日期：2017.6.9

  of representative compounds in experimental mice and conducted pharmacokinetic analysis on the most potent. At 10 μM, 48/57 compounds resulted in >70% mortality of newly transformed schistosomula, whereas 37 of these maintained >60% mortality of adult S. mansoni. No correlations were observed between β-hematin inhibitory and antischistosomal activities against both larval and adult parasites, suggesting

  吡喹酮广泛用于抗血吸虫病引起了人们对耐药性的担忧。因此，迫切需要针对寄生虫内关键途径的新的治疗选择。血吸虫中的血红蛋白形成就是这样一种靶标。我们评估了吡啶并[1,2-a]苯并咪唑（PBI）的体外抗血吸虫病活性，并研究了其抑制β-血红素形成的能力之间的相关性。我们进一步评估了代表性化合物在实验小鼠中的体内功效，并对最有效的药物进行了药代动力学分析。当浓度为10μM时，48/57种化合物导致新转化的血吸虫的死亡率> 70％，而其中37种化合物保持成年曼氏葡萄球菌的死亡率> 60％。在针对幼虫和成年寄生虫的β-血红素抑制活性和抗血吸虫体活性之间未观察到相关性，表明可能存在其他靶标或该分析未能充分模拟的抑制晶体形成的模式。体内活性最高的化合物分别减少了58.7％和61.3％的总蠕虫负担，减少了雌性蠕虫的负担。药代动力学分析表明，尽管体外活性良好，但溶解度受限的吸收和较高的肝清除率可能是适度疗效的原