(±)-4-((1-((2,4-dichlorophenyl)sulfonyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (±)-4-((1-((2,4-dichlorophenyl)sulfonyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile
• 英文别名: 4-[1-(2,4-Dichlorophenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile；4-[1-(2,4-dichlorophenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile
• 化学式: C₁₇H₁₃Cl₂FN₂O₃S
• 分子量: 415.272
• InChiKey: BELJRIAYBUZAEQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  78.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯苯磺酰氯 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 sodium carbonate 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 (±)-4-((1-((2,4-dichlorophenyl)sulfonyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile
  参考文献：
  名称：

  吡咯烷磺酰胺作为瞬时受体潜在Vanilloid-4（TRPV4）的选择性和口服生物利用拮抗剂的发现。

  摘要：

  通过修饰先前报道的TRPV4抑制剂（1），开发了一系列新型的吡咯烷磺酰胺瞬时受体电位香草酸4（TRPV4）拮抗剂。鉴定了几种核心结构修饰，它们通过增加结构刚度和减少与靶蛋白结合后的熵能损失而改善了TRPV4的活性。新模板最初是在常规的结构-活性关系（SAR）研究期间发现的，是次要的区域异构副产物，进一步的优化导致了具有新型吡咯烷二醇核心的高效化合物。通过对磺酰胺取代基进行SAR研究，进一步提高了药效和药代动力学性能，从而获得了优化的铅化合物GSK3395879（52）表明在体内大鼠模型中具有抑制TRPV4介导的肺水肿的能力。GSK3395879是研究TRPV4生物学的工具，也是鉴定新的心力衰竭药物的先进线索。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01317

文献信息

• Discovery of Pyrrolidine Sulfonamides as Selective and Orally Bioavailable Antagonists of Transient Receptor Potential Vanilloid-4 (TRPV4)
  作者：Edward J. Brnardic、Guosen Ye、Carl Brooks、Carla Donatelli、Linda Barton、Jeff McAtee、Robert M. Sanchez、Arthur Shu、Karl Erhard、Lamont Terrell、Grazyna Graczyk-Millbrandt、Yanan He、Melissa H. Costell、David J. Behm、Theresa Roethke、Patrick Stoy、Dennis A. Holt、Brian G. Lawhorn

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01317

  日期：2018.11.8

  modifications were identified that improved TRPV4 activity by increasing structural rigidity and reducing the entropic energy penalty upon binding to the target protein. The new template was initially discovered as a minor regio-isomeric side product formed during routine structure–activity relationship (SAR) studies, and further optimization resulted in highly potent compounds with a novel pyrrolidine diol

  通过修饰先前报道的TRPV4抑制剂（1），开发了一系列新型的吡咯烷磺酰胺瞬时受体电位香草酸4（TRPV4）拮抗剂。鉴定了几种核心结构修饰，它们通过增加结构刚度和减少与靶蛋白结合后的熵能损失而改善了TRPV4的活性。新模板最初是在常规的结构-活性关系（SAR）研究期间发现的，是次要的区域异构副产物，进一步的优化导致了具有新型吡咯烷二醇核心的高效化合物。通过对磺酰胺取代基进行SAR研究，进一步提高了药效和药代动力学性能，从而获得了优化的铅化合物GSK3395879（52）表明在体内大鼠模型中具有抑制TRPV4介导的肺水肿的能力。GSK3395879是研究TRPV4生物学的工具，也是鉴定新的心力衰竭药物的先进线索。