(R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl)oxy)methyl)phosphonic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: (R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl)oxy)methyl)phosphonic acid
• 英文别名: ((R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yloxy)methylphosphonic acid；(R)-9-[3-fluoro-2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine；(R)-9-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine；9-(R)-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine；(R)-9-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)adenine；[(1r)-1-[(6-Aminopurin-9-yl)methyl]-2-fluoro-ethoxy]methylphosphonic acid；[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid
• 化学式: C₉H₁₃FN₅O₄P
• 分子量: 305.205
• InChiKey: BFZJTDBFUROXJA-LURJTMIESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.6
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(十八氧基)乙醇 、 (R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl)oxy)methyl)phosphonic acid 在 吡啶 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 反应 2.0h， 以65%的产率得到octadecyloxyethyl (R)-9-[3-fluoro-2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHOSPHONATES WITH REDUCED TOXICITY FOR TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
  [FR] PHOSPHONATES PRÉSENTANT UNE TOXICITÉ RÉDUITE POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS VIRALES

  摘要：

  公开号：

  WO2011130557A3
• 作为产物：
  描述：

  (R)-9-{3-Fluoro-2-[(diethylphosphoryl)methoxy]propyl}adenine 在 三甲基溴硅烷 、 水 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (R)-(((1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl)oxy)methyl)phosphonic acid
  参考文献：
  名称：

  Enantiomeric radiochemical synthesis of R and S (1-(6-amino-9H-purin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yloxy)methylphosphonic acid (FPMPA)

  摘要：

  针对感染人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的治疗需要长期多药物联合管理。一些患者治疗最终失败的问题引发了人们对药物在组织中的浓度的质疑。通过合适的放射性标记化合物，我们可以利用正电子发射断层扫描（PET）为各种组织提供定量的时间—活动曲线。我们开发了一种氟-18标记的替诺福韦类似物，该类是替诺福韦DF的活性代谢物，替诺福韦DF是一种常用的多药物治疗成分。由于(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟丙基-2-氧甲基)磷酸(FPMPA)具有手性中心，我们制备了两种对映异构体，并确认S-异构体的抗病毒活性显著高于R-异构体。在用SHIVDH12R感染的人MT4细胞的病毒复制抑制实验中，S-FPMPA的IC50为1.85 µM（95% CI；0.8–5.53），而R-异构体则无活性。我们制备了合适的手性前体，以便于氟-18的引入。[18F]FPMPA的外消旋体、R或S形式在38±5%的产率下进行了50分钟的合成（n=23，考虑衰变后修正）。该产品具有高放化学纯度和对映体纯度。最终产品的特定活性在轰击结束时为4.0±1.8 Ci/µmol。该产品可能为动物模型中的药物组织分布提供信息，尤其是在慢性药物治疗下。版权 © 2008 John Wiley & Sons, Ltd.

  DOI：

  10.1002/jlcr.1505

文献信息

• Synthesis of N-(3-Fluoro-2-phosphonomethoxypropyl) (FPMP) Derivatives of Heterocyclic Bases
  作者：Jindřich Jindřich、Antonín Holý、Hana Dvořáková

  DOI：10.1135/cccc19931645

  日期：——

  A new group of compounds has been prepared: N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl) (FPMP) derivatives of purine and pyrimidine bases which exhibit a significant selective activity against a broad spectrum of retroviruses. Racemic N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl) derivatives of adenin (V), guanine (IX), cytosine (XIII), 2,6-diaminopurine (XXI), 3-deazaadenin e(XVII), xanthine (X) and hypoxanthin (VI) were prepared from the corresponding N-(3-fluoro-2-hydroxypropyl) derivatives after protection of amino group at the heterocyclic ring by selective benzoylation, reaction with diisopropyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate (II), and subsequent removal of the protecting groups. Chiral FPMP derivatives were prepared by reaction of heterocyclic base with the corresponding chiral synthon (XXX, XXXVII) followed by deprotection. The required chiral synthons were obtained from enantiomeric 3-fluoro-1,2-propanediols by two methods. In the first, the primary hydroxyl group was tritylated, the obtained derivative was reacted with compound II, the trityl group was removed and the product was mesylated to give synthon XXXVII. The second pathway consisted in selective tosylation of the primary hydroxyl group and conversion of the secondary hydroxyl into the acetoxymethyl ether via the methoxymethyl ether; treatment of the acetoxy compound with bromotrimethylsilane and triisopropyl phosphite afforded the desired synthon XXX.

  已合成一组新化合物：嘌呤和嘧啶碱基的N-(3-氟-2-磷甲氧基丙基)（FPMP）衍生物，对广谱逆转录病毒表现出显著的选择性活性。从相应的N-(3-氟-2-羟基丙基)衍生物经过异构环上氨基选择性苯甲酰化、与异丙基对甲苯磺酰氧甲基磷酸二异丙酯（II）反应，以及随后去除保护基制备了腺嘌呤（V）、鸟嘌呤（IX）、胞嘧啶（XIII）、2,6-二氨基嘌呤（XXI）、3-去氧腺嘌呤（XVII）、黄嘌呤（X）和次黄嘌呤（VI）的消旋N-(3-氟-2-磷甲氧基丙基)衍生物。手性FPMP衍生物通过异构碱基与相应的手性合成物（XXX、XXXVII）反应后去保护基制备。所需的手性合成物是通过两种方法从对映异构体3-氟-1,2-丙二醇获得的。在第一种方法中，首要羟基进行三苯甲酰化，得到的衍生物与化合物II反应，去除三苯甲基基团，然后进行甲磺酰化以得到合成物XXXVII。第二种途径包括选择性对磺酰化首要羟基，将次要羟基转化为乙酰氧甲基醚通过甲氧基甲基醚；将乙酰氧化合物与溴三甲基硅烷和三异丙基磷酸酯处理后得到所需的合成物XXX。
• [EN] PRODRUGS OF FLUORINATED ACYCLIC NUCLEOSIDE PHOSPHONATES<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE PHOSPHONATES DE NUCLÉOSIDES ACYCLIQUES FLUORÉS
  申请人：UNIV LEUVEN KATH

  公开号：WO2018055071A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  The present invention relates to novel phosphonoamidate prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates with a 3-fluoro-2-(phosphonomethoxy)propyl side chain. The invention also relates to the use of these novel phosphonate-modified nucleosides to treat or prevent viral infections and their use to manufacture a medicine to treat or prevent viral infections, particularly infections with viruses such as the hepatitis B virus, the human immunodeficiency virus, the human cytomegalovirus and the varicella zoster virus.

  本发明涉及具有3-氟-2-(磷酸甲氧基)丙基侧链的无环核苷酸磷酸酯的新型磷酸酯酰胺酯前药。该发明还涉及利用这些新型磷酸酯修饰的核苷酸来治疗或预防病毒感染，以及用于制造用于治疗或预防病毒感染的药物，特别是用于治疗或预防乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人类巨细胞病毒和水痘带状疱疹病毒等病毒感染。
• Microwave-assisted hydrolysis of phosphonate diesters: an efficient protocol for the preparation of phosphonic acids
  作者：Petr Jansa、Ondřej Baszczyňski、Eliška Procházková、Martin Dračínský、Zlatko Janeba

  DOI：10.1039/c2gc35547g

  日期：——

  A new highly efficient method for the hydrolysis of acyclic nucleoside phosphonate diesters (or generally of any organophosphonates) to the corresponding phosphonic acids has been developed. This novel methodology employs inexpensive hydrochloric acid in equimolar amounts to the number of ester groups present in the molecule and thus, avoids using trimethylsilyl halogenides, the standard reagents for

  一种新型高效的无环核苷膦酸酯水解方法 二酯 （或通常是任何有机膦酸酯） 膦酸已经被开发出来。这种新颖的方法使用廉价盐酸以等摩尔的量表示分子中存在的酯基的数目，因此避免使用三甲基甲硅烷基卤化物，这是用于这些类型转化的标准试剂。此外，对反应混合物进行简单，轻松的后处理即可提供非常干净的产品，且收率很高（通常为77％至93％）。所述水解的另一个优点是膦酸酯 二酯事实是可以通过反应容器中的压力变化立即监控反应过程。这种“绿色”方法也已成功用于制备否则难以合成的（膦酰基甲氧基）乙基（PME）的导数 鸟嘌呤 （PMEG）和 黄嘌呤 （PMEHx），此外，该方法还可以使用重要的新型无环核苷膦酸酯，这些膦酸酯衍生自 2-氯次黄嘌呤 和从 黄嘌呤（例如PMEX）。
• WO2008/134578
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Di(2-PROPYL)ESTERS OF 1-FLUORO-2-PHOSPHONOMETHOXY-3-P-TOLUENESULFONYLOXYPROPANES, THEIR PRODUCING AND UTILIZATION
  申请人：CESKOSLOVENSKA AKADEMIE VED

  公开号：EP0540707A1

  公开（公告）日：1993-05-12