2-(4-((4-acetamido-N-(2-oxo-2-(phenylsulfonamido)ethyl)phenyl)sulfonamido)indolin-1-yl)-N-((2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonyl)-2-(3-methoxyphenyl)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-(4-((4-acetamido-N-(2-oxo-2-(phenylsulfonamido)ethyl)phenyl)sulfonamido)indolin-1-yl)-N-((2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonyl)-2-(3-methoxyphenyl)acetamide
• 英文别名: 2-[4-[(4-acetamidophenyl)sulfonyl-[2-(benzenesulfonamido)-2-oxoethyl]amino]-2,3-dihydroindol-1-yl]-N-(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonyl-2-(3-methoxyphenyl)acetamide
• 化学式: C₄₁H₄₁N₅O₁₁S₃
• 分子量: 876.001
• InChiKey: BGMAUKGKUMCNQN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  60
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  240
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 2-(4-((4-acetamido-N-(2-oxo-2-(phenylsulfonamido)ethyl)phenyl)sulfonamido)indolin-1-yl)-N-((2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonyl)-2-(3-methoxyphenyl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和基于吲哚啉的Kelch样ECH相关蛋白1-核因子（类胡萝卜素衍生2）样2（Keap1-Nrf2）蛋白-蛋白质相互作用抑制剂的结构活性关系。

  摘要：

  Keap1（类似于Kech的ECH相关蛋白1）-Nrf2（核因子类胡萝卜素2相关因子2）-ARE（抗氧化反应元件）途径是抵抗氧化应激的主要防御机制，并直接破坏Keap1-Nrf2蛋白–蛋白相互作用（PPI）已成为针对氧化应激相关疾病（包括心血管疾病）的一种有吸引力的策略。在这里，我们描述了作为有效的Keap1-Nrf2 PPI抑制剂的基于吲哚啉的化合物的设计，合成和构效关系（SAR）。全面的SAR分析和热力学指导的优化方法确定19a是该系列中最有效的抑制剂，IC 50在竞争性荧光偏振分析中获得22 nM的峰。进一步评估表明19a具有适当的类药物特性。化合物19a剂量依赖性上调Nrf2的基因和蛋白水平及其下游标记，并在H9c2心脏细胞和小鼠模型中显示出对脂多糖诱导的损伤的保护作用。总的来说，我们在这里报告了一种新型的基于吲哚啉的Keap1-Nrf2 PPI抑制剂作为潜在的心脏保护剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01116

文献信息

• [EN] CLASS OF COMPOUNDS HAVING INDOLINE SKELETON, PREPARATION METHOD AND MEDICAL USE THEREOF<br/>[FR] CLASSE DE COMPOSÉS AYANT UN SQUELETTE INDOLINE, PROCÉDÉ DE PRÉPARATION CORRESPONDANT ET UTILISATION MÉDICALE ASSOCIÉE<br/>[ZH] 一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其医药用途
  申请人：UNIV CHINA PHARMA

  公开号：WO2021212740A1

  公开（公告）日：2021-10-28

  一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其医药用途。提供的含吲哚啉骨架的化合物可以干扰Keap1-Nrf2相互作用，激活Nrf2及下游因子，降低细胞炎症因子和增强细胞抗氧化能力，从而减轻炎性损伤，具有潜在的抗炎活性，可用于制备成抗炎药物用于众多炎症相关疾病的炎性损伤，包括心肌炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。
• Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationships of Indoline-Based Kelch-like ECH-Associated Protein 1-Nuclear Factor (Erythroid-Derived 2)-Like 2 (Keap1-Nrf2) Protein–Protein Interaction Inhibitors
  作者：Hai-Shan Zhou、Lv-Bin Hu、Han Zhang、Wen-Xin Shan、Yan Wang、Xue Li、Tian Liu、Jing Zhao、Qi-Dong You、Zheng-Yu Jiang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01116

  日期：2020.10.8

  defending mechanism against oxidative stresses, and directly disrupting the Keap1-Nrf2 protein–protein interaction (PPI) has been an attractive strategy to target oxidative stress-related diseases, including cardiovascular diseases. Here, we describe the design, synthesis, and structure–activity relationships (SARs) of indoline-based compounds as potent Keap1-Nrf2 PPI inhibitors. Comprehensive SAR analysis

  Keap1（类似于Kech的ECH相关蛋白1）-Nrf2（核因子类胡萝卜素2相关因子2）-ARE（抗氧化反应元件）途径是抵抗氧化应激的主要防御机制，并直接破坏Keap1-Nrf2蛋白–蛋白相互作用（PPI）已成为针对氧化应激相关疾病（包括心血管疾病）的一种有吸引力的策略。在这里，我们描述了作为有效的Keap1-Nrf2 PPI抑制剂的基于吲哚啉的化合物的设计，合成和构效关系（SAR）。全面的SAR分析和热力学指导的优化方法确定19a是该系列中最有效的抑制剂，IC 50在竞争性荧光偏振分析中获得22 nM的峰。进一步评估表明19a具有适当的类药物特性。化合物19a剂量依赖性上调Nrf2的基因和蛋白水平及其下游标记，并在H9c2心脏细胞和小鼠模型中显示出对脂多糖诱导的损伤的保护作用。总的来说，我们在这里报告了一种新型的基于吲哚啉的Keap1-Nrf2 PPI抑制剂作为潜在的心脏保护剂。