(R)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentan-1-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: (R)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentan-1-one
• 英文别名: 3α,7α,12α-trihydroxy-5β-cholan-24-(pyrrolidine-1′-yl)amide；(3alpha,5beta,7alpha,8xi,12alpha)-3,7,12-Trihydroxy-24-(pyrrolidin-1-yl)cholan-24-one；(4R)-1-pyrrolidin-1-yl-4-[(3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentan-1-one
• 化学式: C₂₈H₄₇NO₄
• 分子量: 461.685
• InChiKey: CNFLPGMYCVAPPL-SREHDYERSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.96
• 拓扑面积：
  81
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentan-1-one 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium azide 、 水 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 84.17h， 生成 3β-amino-7α,12α-dihydroxycholest-24-pyrrolidinylamide
  参考文献：
  名称：

  新型胆酸（CA）类似物的降脂活性：设计，合成和初步机理研究

  摘要：

  胆汁酸最初被发现为法尼醇X受体（FXR）的内源性配体，在甘油三酸酯和胆固醇代谢的调节中起着核心作用，最近已成为与大量代谢过程相关的核受体相互作用的特权结构。在本文中，已设计，合成并测定了具有优异药物似样性的含苯氧基的胆酸衍生物，作为对抗Raw264.7巨噬细胞中胆固醇蓄积的试剂。活性最高的化合物14b在无毒10μM时可降低Raw264.7细胞中的总胆固醇积累高达30.5％，并且剂量依赖性地减弱oxLDL诱导的泡沫细胞形成。蛋白质印迹和qPCR结果表明14b通过（1）增加胆固醇转运蛋白ABCA1和ABCG1的表达，（2）加速ApoA1介导的胆固醇外排，降低Raw264.7细胞中的胆固醇和脂质。通过基于细胞的荧光素酶报告基因检测和分子对接分析，LXR被鉴定为14b的潜在靶标。有趣的是，与传统的LXR激动剂不同，14b不会增加脂肪生成基因SREBP-1c的表达。总体而言，本文公开的这些不同性质突

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2018.07.002
• 作为产物：
  描述：

  四氢吡咯 、 胆酸 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 10.0h， 以67.1%的产率得到(R)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentan-1-one
  参考文献：
  名称：

  新型胆酸（CA）类似物的降脂活性：设计，合成和初步机理研究

  摘要：

  胆汁酸最初被发现为法尼醇X受体（FXR）的内源性配体，在甘油三酸酯和胆固醇代谢的调节中起着核心作用，最近已成为与大量代谢过程相关的核受体相互作用的特权结构。在本文中，已设计，合成并测定了具有优异药物似样性的含苯氧基的胆酸衍生物，作为对抗Raw264.7巨噬细胞中胆固醇蓄积的试剂。活性最高的化合物14b在无毒10μM时可降低Raw264.7细胞中的总胆固醇积累高达30.5％，并且剂量依赖性地减弱oxLDL诱导的泡沫细胞形成。蛋白质印迹和qPCR结果表明14b通过（1）增加胆固醇转运蛋白ABCA1和ABCG1的表达，（2）加速ApoA1介导的胆固醇外排，降低Raw264.7细胞中的胆固醇和脂质。通过基于细胞的荧光素酶报告基因检测和分子对接分析，LXR被鉴定为14b的潜在靶标。有趣的是，与传统的LXR激动剂不同，14b不会增加脂肪生成基因SREBP-1c的表达。总体而言，本文公开的这些不同性质突

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2018.07.002

文献信息

• Discovery of novel cholic acid derivatives as highly potent agonists for G protein-coupled bile acid receptor
  作者：Mingcheng Qian、Zhijie Luo、Wenwen Hou、Jingjing Sun、Xin Lu、Qianxi Zhang、Yi Wu、Caile Xue、Shuai Zhao、Xin Chen

  DOI：10.1016/j.bioorg.2021.105588

  日期：2022.3

  this study, fourteen new cholic acid (CA) derivatives were designed and synthesized, and the GloSensor cAMP accumulation assay indicated that all derivatives could activate the Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5). Methylation of 7- and 12-hydroxyl groups in CA significantly increased TGR5 agonism for the new derivatives. For example, 7,12-dimethoxy derivative B1 exhibited 78-fold higher potency

  本研究设计合成了14种新的胆酸（CA）衍生物，GloSensor cAMP积累试验表明所有衍生物均可激活武田G蛋白偶联受体5（TGR5）。CA 中 7-和 12-羟基的甲基化显着增加了新衍生物的 TGR5 激动作用。例如，7,12-二甲氧基衍生物B1对 TGR5 的效力比 7,12-二羟基衍生物A1高 78 倍，比 CA 本身高 258 倍。另一方面，A1正向调节 TGR5 中的鹅去氧胆酸 (CDCA) 功能活性，而B1没有显示出类似的活性。分子对接实验表明A1TGR5的12-OH与氨基酸Thr131之间形成氢键，这对其变构特性具有重要意义。然而，CA（衍生物B1 ）中 12-羟基的甲基化破坏了这个关键的氢键。因此，游离的 12-羟基对于 TGR5 变构激动中的 CA 衍生物是必不可少的。总体而言，我们发现了一种高效的 TGR5 激动剂B1，可用作进一步研究的先导化合物。
• 胆酸衍生物及其制备方法和作为TGR5别构激动剂的应用
  申请人：常州大学

  公开号：CN115710298A

  公开（公告）日：2023-02-24

  本发明属于药物化学领域，具体公开了一种胆酸衍生物及其制备方法和作为TGR5别构激动剂的应用。以CA为先导化合物，经过一系列反应对其7位，12位和24位进行不同的修饰得到新的胆酸衍生物。本发明通过GloSensor cAMP的累积实验来测试目标化合物对TGR5的功能活性以及阐明新化合物是否能别构调节TGR5内源性配体鹅去氧胆酸的功能活性。药理结果显示合成的大部分胆酸衍生物对TGR5具有很好的激动活性并可以正向别构调节CDCA的功能活性。
• 7-Methylation of Chenodeoxycholic Acid Derivatives Yields a Substantial Increase in TGR5 Receptor Potency
  作者：Ali Nakhi、Connor M. McDermott、Kristen L. Stoltz、Kristen John、Jon E. Hawkinson、Elizabeth A. Ambrose、Alexander Khoruts、Michael J. Sadowsky、Peter I. Dosa

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00770

  日期：2019.7.25

  TGR5 agonists are potential therapeutics for a variety of conditions including type 2 diabetes, obesity, and inflammatory bowel disease. After screening a library of chenodeoxycholic acid (CDCA) derivatives, it was determined that a range of modifications could be made to the acid moiety of CDCA which significantly increased TGR5 agonist potency. Surprisingly, methylation of the 7-hydroxyl of CDCA led to a further dramatic increase in potency, allowing the identification of 5.6 nM TGR5 agonist 17.
• Lipid reducing activity of novel cholic acid (CA) analogs: Design, synthesis and preliminary mechanism study
  作者：Guoshun Luo、Zhouyang Qian、Rongmao Qiu、Qidong You、Hua Xiang

  DOI：10.1016/j.bioorg.2018.07.002

  日期：2018.10

  Bile acids, initially discovered as endogenous ligands of farnesoid X receptor (FXR), play a central role in the regulation of triglyceride and cholesterol metabolism and have recently emerged as a privileged structure for interacting with nuclear receptors relevant to a large array of metabolic processes. In this paper, phenoxy containing cholic acid derivatives with excellent drug-likeness have been

  胆汁酸最初被发现为法尼醇X受体（FXR）的内源性配体，在甘油三酸酯和胆固醇代谢的调节中起着核心作用，最近已成为与大量代谢过程相关的核受体相互作用的特权结构。在本文中，已设计，合成并测定了具有优异药物似样性的含苯氧基的胆酸衍生物，作为对抗Raw264.7巨噬细胞中胆固醇蓄积的试剂。活性最高的化合物14b在无毒10μM时可降低Raw264.7细胞中的总胆固醇积累高达30.5％，并且剂量依赖性地减弱oxLDL诱导的泡沫细胞形成。蛋白质印迹和qPCR结果表明14b通过（1）增加胆固醇转运蛋白ABCA1和ABCG1的表达，（2）加速ApoA1介导的胆固醇外排，降低Raw264.7细胞中的胆固醇和脂质。通过基于细胞的荧光素酶报告基因检测和分子对接分析，LXR被鉴定为14b的潜在靶标。有趣的是，与传统的LXR激动剂不同，14b不会增加脂肪生成基因SREBP-1c的表达。总体而言，本文公开的这些不同性质突
• The design, synthesis, and inhibition of Clostridioides difficile spore germination by acyclic and bicyclic tertiary amide analogs of cholate
  作者：Shiv K. Sharma、Angel R. Schilke、Jacqueline R. Phan、Christopher Yip、Prateek V. Sharma、Ernesto Abel-Santos、Steven M. Firestine

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115788

  日期：2023.12

  while tertiary N-methyl-N-arylamides exist in a non-planar, cis conformation. The N-methyl-N-phenyl-cholan-24-amide was 17-fold less active compared to the parent compounds suggesting the importance of the orientation of the phenyl ring. To lock the phenyl ring into a trans conformation, cyclic tertiary amides were prepared. Indoline and quinoline cholan-24-amides were both inhibitors of spore germination;

  艰难梭菌感染 （CDI） 是抗生素相关性腹泻的主要可识别原因。在我们之前的研究中（J. Med.Chem.， 2018， 61， 6759–6778），我们已经确定 N-苯基-胆脂-24-酰胺是一种有效的孢子萌发抑制剂。我们之前工作中最有效的化合物是 N-芳酰胺。我们对酰胺构象在活性中的作用感兴趣。先前的研究表明，二级 N-芳酰胺仅存在于共面反式构象中，而叔级 N-甲基-N-芳酰胺存在于非平面顺式构象中。 与母体化合物相比，N-甲基-N-苯基-胆兰-24-酰胺的活性低 17 倍，这表明苯环取向的重要性。为了将苯环锁定成反式构象，制备了环状叔酰胺。 吲哚啉和喹啉胆聚糖-24-酰胺都是孢子萌发的抑制剂;然而，吲哚啉类似物最有效。异吲哚啉和异喹啉酰胺无活性。我们发现简单的吲哚啉衍生物的 IC50 值为 1 μM，而 5′-氟取代化合物 （5d） 的 IC50 为 400 nM。据我们所知，5d