(S)-1-methylpyrrolidin-3-yl 2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (S)-1-methylpyrrolidin-3-yl 2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetate
• 英文别名: (3S)-1-methyl-3-(2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetoxy)pyrrolidine；2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetic acid (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl ester；2-Hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetic acid (3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl ester；[(3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl] 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate
• 化学式: C₁₅H₁₇NO₃S₂
• 分子量: 323.437
• InChiKey: MBBOKJLAEGPJQM-NSHDSACASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  溴甲烷 、 (S)-1-methylpyrrolidin-3-yl 2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetate 以 丁酮 为溶剂， 以91%的产率得到(S)-3-[2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetoxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide
  参考文献：
  名称：

  通过市售M3拮抗剂的结构重组发现具有适当血浆稳定性的新型强毒蕈碱型M3受体拮抗剂。

  摘要：

  市售的用于治疗慢性阻塞性肺疾病的长效M3拮抗剂具有不适当的血浆稳定性（不稳定或过度不稳定），这会导致大量全身暴露或患者依从性差。为了发现具有适当血浆稳定性的新型M3拮抗剂，我们合成并生物学评估了一系列吡咯烷醇酯的手性季铵盐，这些盐是通过市售M3拮抗剂的结构重组设计的。结果，两种新型有效的M3拮抗剂（R / S）-3- [2-羟基-2,2-二（噻吩-2-基）乙酰氧基] -1,1-二甲基吡咯烷溴化物（1 a：Ki = 0.16 nm，IC50 = 0.38 nm，t1 / 2 = 9.34 min; 1 b：Ki = 0.32 nm，IC50 = 1.01 nm，t1 / 2 = 19.2 min），具有适当的血浆稳定性，作为临床候选药物，其（特别是1a）有望克服目前市场上出售的M3拮抗剂的不适当稳定性所引起的缺点。另外，结构-活性关系研究表明，吡咯烷基C 3原子的R构型明显优于S构型。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201700189
• 作为产物：
  描述：

  2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯 、 (S)-(+)-1-甲基-3-羟基吡咯烷 在 sodium hydride 作用下， 以 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 2.0h， 以34%的产率得到(S)-1-methylpyrrolidin-3-yl 2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetate
  参考文献：
  名称：

  通过市售M3拮抗剂的结构重组发现具有适当血浆稳定性的新型强毒蕈碱型M3受体拮抗剂。

  摘要：

  市售的用于治疗慢性阻塞性肺疾病的长效M3拮抗剂具有不适当的血浆稳定性（不稳定或过度不稳定），这会导致大量全身暴露或患者依从性差。为了发现具有适当血浆稳定性的新型M3拮抗剂，我们合成并生物学评估了一系列吡咯烷醇酯的手性季铵盐，这些盐是通过市售M3拮抗剂的结构重组设计的。结果，两种新型有效的M3拮抗剂（R / S）-3- [2-羟基-2,2-二（噻吩-2-基）乙酰氧基] -1,1-二甲基吡咯烷溴化物（1 a：Ki = 0.16 nm，IC50 = 0.38 nm，t1 / 2 = 9.34 min; 1 b：Ki = 0.32 nm，IC50 = 1.01 nm，t1 / 2 = 19.2 min），具有适当的血浆稳定性，作为临床候选药物，其（特别是1a）有望克服目前市场上出售的M3拮抗剂的不适当稳定性所引起的缺点。另外，结构-活性关系研究表明，吡咯烷基C 3原子的R构型明显优于S构型。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201700189

文献信息

• 作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生 物及其在制药中的用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN103965178B

  公开（公告）日：2018-03-02

  本发明涉及制药领域，具体涉及3R‑1，1‑二甲基‑3‑(2‑羟基‑2，2‑二噻吩‑2‑基乙酰氧基)吡咯烷溴化物和3S‑1，1‑二甲基‑3‑(2‑羟基‑2，2‑二噻吩‑2‑基乙酰氧基)吡咯烷溴化物及其在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。
• Pyrrolidinium derivatives
  申请人：Prat Quinones Maria

  公开号：US20050282875A1

  公开（公告）日：2005-12-22

  New pyrrolidinium derivatives having the chemical structure of general formula (I) are disclosed; as well as processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as antagonists of M3 muscarinic receptors.

  本发明公开了具有一般式(I)化学结构的新吡咯烷衍生物，以及它们的制备过程、包含它们的药物组合物和它们作为M3肌动蛋白受体拮抗剂在治疗中的使用。
• New pyrrolidinium derivatives
  申请人：Quinones Prat Maria

  公开号：US20070129420A1

  公开（公告）日：2007-06-07

  New pyrrolidinium derivatives having the chemical structure of general formula (I) are disclosed; as well as processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as antagonists of M3 muscarinic receptors.

  本发明揭示了具有一般式(I)化学结构的新吡咯烷衍生物；以及它们的制备方法、包含它们的制药组合物以及它们作为M3肌动蛋白受体拮抗剂在治疗中的应用。
• 一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺
  申请人：江苏联环药业股份有限公司

  公开号：CN114890997A

  公开（公告）日：2022-08-12

  本发明提出了一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺，包括如下步骤：S1、酯交换反应：以R‑1‑甲基‑3‑羟基吡咯烷和2,2‑二噻吩基乙醇酸甲酯作为起始物料于碱性条件下生成中间体；S2、溴甲基化反应：S1中所得中间体通过与溴甲烷反应生成噻格溴铵粗品；S3、精制：S2中所得噻格溴铵粗品经脱色和重结晶后得噻格溴铵成品。本发明通过在酯交换反应中使用安全、更易除去的固体碱类取代以往报道中使用的钠和氢化钠等强碱，使用醚类对中间体产品粗品进行重结晶纯化，简化了操作步骤，收率更高；对噻格溴铵粗品进行活性炭脱色和重结晶，可以获得性状更佳，纯度更高的噻格溴铵成品。
• Discovery of Novel Potent Muscarinic M₃Receptor Antagonists with Proper Plasma Stability by Structural Recombination of Marketed M₃Antagonists
  作者：Zuojuan Xiang、Jun Liu、Hongbin Sun、Xiaoan Wen

  DOI：10.1002/cmdc.201700189

  日期：2017.8.8

  pyrrolidinol esters, which were designed by structural recombination of the marketed M3 antagonists. As a result, two novel potent M3 antagonists, (R/S)-3-[2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetoxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromides (1 a: Ki =0.16 nm, IC50 =0.38 nm, t1/2 =9.34 min; 1 b: Ki =0.32 nm, IC50 =1.01 nm, t1/2 =19.2 min) with proper plasma stability were identified, which (particularly 1 a)

  市售的用于治疗慢性阻塞性肺疾病的长效M3拮抗剂具有不适当的血浆稳定性（不稳定或过度不稳定），这会导致大量全身暴露或患者依从性差。为了发现具有适当血浆稳定性的新型M3拮抗剂，我们合成并生物学评估了一系列吡咯烷醇酯的手性季铵盐，这些盐是通过市售M3拮抗剂的结构重组设计的。结果，两种新型有效的M3拮抗剂（R / S）-3- [2-羟基-2,2-二（噻吩-2-基）乙酰氧基] -1,1-二甲基吡咯烷溴化物（1 a：Ki = 0.16 nm，IC50 = 0.38 nm，t1 / 2 = 9.34 min; 1 b：Ki = 0.32 nm，IC50 = 1.01 nm，t1 / 2 = 19.2 min），具有适当的血浆稳定性，作为临床候选药物，其（特别是1a）有望克服目前市场上出售的M3拮抗剂的不适当稳定性所引起的缺点。另外，结构-活性关系研究表明，吡咯烷基C 3原子的R构型明显优于S构型。