(1R,5S,6s)-tert-butyl 6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate | 273206-92-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: (1R,5S,6s)-tert-butyl 6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl (1R,5S,6s)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate；tert-butyl (1R,5S)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate；tert-butyl (exo)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylate；exo-6-amino-3-(tert-butoxycarbonylaza)bicyclo[3.1.0]hexane；tert-butyl 6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate；tert-butyl 6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylate
• CAS: 273206-92-1
• 化学式: C₁₀H₁₈N₂O₂
• mdl: MFCD09832898
• 分子量: 198.265
• InChiKey: UWWZMHWHRBGMIT-JIGDXULJSA-N

物化性质

• 沸点：
  275℃
• 密度：
  1.144
• 闪点：
  120℃

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.09
• 重原子数：
  14.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  55.56
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

应用

氟喹诺酮类药物主要用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、性传播疾病、皮肤和皮肤软组织感染。其中，(1α,5α,6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸1,1-二甲基乙酯是制备组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的中间体，具有I类选择性和良好的口服生物利用度。该化合物可用于合成甲磺酸阿拉曲伐沙星。

制备

以叔丁酯甲酰氯及3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺为起始物料制备REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。

具体步骤如下：

将干燥的三口反应瓶安装好，其中一口装有氯化钙干燥器，另一口装有滴液漏斗，并确保四氢呋喃溶液在使用前进行了无水处理。取适量叔丁酯甲酰氯溶解于180毫升无水四氢呋喃中，启动搅拌装置。

将该溶液缓慢加入到冰水浴中的200毫升四氢呋喃溶液（其中已溶解了3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺）中。在滴加过程中会立即析出固体物质。反应完成后，在35℃下继续搅拌4小时，并使用薄层色谱检测反应进度。

待反应完全，将反应液冷却至室温后加入400毫升冰水，促使产物彻底析出。随后抽滤得到浅黄色固体，经干燥处理后再用无水乙醇进行结晶，最终获得REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,5S,6s)-tert-butyl 6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate 在 盐酸 、 甲醇 、 水 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 36.18h， 生成 2-(6-{[(6-fluoroquinolin-2-yl)methyl]amino}bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 2-(6-{[(6-Fluoroquinolin-2-yl)methyl]amino}bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide (CHR-3996), a Class I Selective Orally Active Histone Deacetylase Inhibitor

  摘要：

  A novel series of HDAC inhibitors demonstrating class I subtype selectivity and good oral bioavailability is described. The compounds are potent enzyme inhibitors (IC50 values less than 100 nM), and improved activity in cell proliferation assays was achieved by modulation of polar surface area (PSA) through the introduction of novel linking groups. Employing oral pharmacokinetic studies in mice, comparing drug levels in spleen to plasma, we selected compounds that were tested for efficacy in human tumor xenograft studies based on their potential to distribute into tumor. One compound, 21r (CHR-3996), showed good oral activity in these models, including dose-related activity in a LoVo xenograft. In addition 21r showed good activity in combination with other anticancer agents in in vitro studies. On the basis of these results, 21r was nominated for clinical development.

  DOI：

  10.1021/jm101177s
• 作为产物：
  描述：

  (1α,5α,6α)-3-N-benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.1.0]hexane 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 三氟化硼四氢呋喃络合物 、 1-氯乙基氯甲酸酯 、 10% palladium on activated carbon 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 (1R,5S,6s)-tert-butyl 6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 2-(6-{[(6-Fluoroquinolin-2-yl)methyl]amino}bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide (CHR-3996), a Class I Selective Orally Active Histone Deacetylase Inhibitor

  摘要：

  A novel series of HDAC inhibitors demonstrating class I subtype selectivity and good oral bioavailability is described. The compounds are potent enzyme inhibitors (IC50 values less than 100 nM), and improved activity in cell proliferation assays was achieved by modulation of polar surface area (PSA) through the introduction of novel linking groups. Employing oral pharmacokinetic studies in mice, comparing drug levels in spleen to plasma, we selected compounds that were tested for efficacy in human tumor xenograft studies based on their potential to distribute into tumor. One compound, 21r (CHR-3996), showed good oral activity in these models, including dose-related activity in a LoVo xenograft. In addition 21r showed good activity in combination with other anticancer agents in in vitro studies. On the basis of these results, 21r was nominated for clinical development.

  DOI：

  10.1021/jm101177s

文献信息

• [EN] ANTIBACTERIAL 8-PHENYLAMINO-3-(PYRAZOL-4-YL)IMIDAZO[1,2-A]PYRAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS ANTIBACTÉRIENS DE 8-PHÉNYLAMINO-3-(PYRAZOL-4-YL)IMIDAZO[1,2-A]PYRAZINE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2021219578A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  The invention provides novel imidazopyrazine derivatives having the general formula (I), wherein X and R3 to R9 are as described herein or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X and R3 to R9 are as defined herein. Further provided are pharmaceutical compositions including the compounds, processes of manufacturing the compounds and methods of using the compounds as medicaments, in particular methods of using the compounds as antibiotics for the treatment or prevention of bacterial infections and resulting diseases.

  这项发明提供了具有一般式(I)的新型咪唑吡嗪衍生物，其中X和R3至R9如本文所述或其药学上可接受的盐，其中X和R3至R9如本文所定义。还提供了包括这些化合物的药物组合物、制造这些化合物的方法以及将这些化合物用作药物的方法，特别是将这些化合物用作抗生素治疗或预防细菌感染及由此导致的疾病的方法。
• CDK激酶抑制剂
  申请人：山东轩竹医药科技有限公司

  公开号：CN104910137B

  公开（公告）日：2017-04-19

  本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的CDK激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物以及他们的立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、n如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物以及他们的立体异构体在制备治疗和/或预防由CDK激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
• [EN] INHIBITORS OF DUAL LEUCINE ZIPER (DLK) KINASE FOR THE TREATMENT OF DISEASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA KINASE À DOUBLE MOTIF DE TYPE GLISSIÈRE À LEUCINES (DLK) DESTINÉS AU TRAITEMENT DE MALADIE
  申请人：BOARD OF REGENTS UNIV OF TEXAS SYSTEM

  公开号：WO2018044808A1

  公开（公告）日：2018-03-08

  Disclosed herein are compounds which inhibit the kinase activity of dual leucine zipper (DLK) kinase (MAP3K12), pharmaceutical compositions, and methods of treatment of DLK-mediated diseases, such as neurological diseases that result from traumatic injury to central nervous system and peripheral nervous system neurons (e.g. stroke, traumatic brain injury, spinal cord injury), or that result from a chronic neurodegenerative condition (e.g. Alzheimer's disease, frontotemporal dementia, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar ataxia, progressive supranuclear palsy, Lewy body disease, Kennedy's disease, and other related conditions), from neuropathies resulting from neurological damage (chemotherapy -induced peripheral neuropathy, diabetic neuropathy, and related conditions) and from cognitive disorders caused by pharmacological intervention (e.g. chemotherapy induced cognitive disorder, also known as chemobrain).

  本文披露了抑制双亮氨酸拉链（DLK）激酶（MAP3K12）活性的化合物，药物组合物，以及治疗DLK介导的疾病的方法，如由中枢神经系统和外周神经系统神经元的创伤性损伤导致的神经系统疾病（例如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤），或由慢性神经退行性疾病引起的疾病（例如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、脊髓小脑共济失调、进行性核上性麻痹、Lewy小体病、肯尼迪病等及其他相关疾病），以及由神经损伤引起的神经病（化疗诱导的周围神经病、糖尿病神经病及相关疾病），以及由药物干预引起的认知障碍（例如化疗诱导的认知障碍，也称为化疗脑）。
• 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
  申请人：山东轩竹医药科技有限公司

  公开号：CN104230960B

  公开（公告）日：2017-02-15

  本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中A1、A2、A3、M、X、Y、Q、R4、R5、R6、R7和n如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
• PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
  申请人：Heptares Therapeutics Limited

  公开号：US20180362507A1

  公开（公告）日：2018-12-20

  This invention relates to compounds that are agonists of the muscarinic M 1 and/or M 4 receptor and which are useful in the treatment of diseases mediated by the muscarinic M 1 and M 4 receptors. Also provided are pharmaceutical compositions containing the compounds and the therapeutic uses of the compounds. Compounds provided are of formula where X 1 ; X 2 ; R 1 and R 4 are as defined herein.

  这项发明涉及激动毒蕈碱M1和/或M4受体的化合物，这些化合物在治疗由毒蕈碱M1和M4受体介导的疾病中有用。还提供了含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物的治疗用途。所提供的化合物的化学式如下： 其中X1；X2；R1和R4如本文所定义。