dBET1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: dBET1
• 英文别名: 2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-N-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamido)butyl)acetamide；2-[4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl]-N-[4-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl]oxy}acetamido)butyl]acetamide；2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]-N-[4-[[2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]oxyacetyl]amino]butyl]acetamide
• 化学式: C₃₈H₃₇ClN₈O₇S
• 分子量: 785.28
• InChiKey: LKEGXJXRNBALBV-PMCHYTPCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.68
• 重原子数：
  55.0
• 可旋转键数：
  12.0
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  194.05
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  12.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(bromomethyl)-6-nitrobenzo[d][1,3]dioxole 、 dBET1 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 以29%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Development of photocontrolled BRD4 PROTACs for tongue squamous cell carcinoma (TSCC)

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113608
• 作为产物：
  描述：

  (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 dBET1
  参考文献：
  名称：

  近红外激活 PROTAC 纳米笼用于可控靶蛋白降解和按需抗肿瘤治疗

  摘要：

  作为一种新型蛋白质敲除工具，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）可以通过劫持 E3 泛素连接酶来诱导靶蛋白的有效降解。然而，PROTACs 无法控制的蛋白质破坏很容易在全身给药后引起“脱靶”毒性。在此，我们设计了光笼PROTAC（phoBET1）并将其加载到基于UCNP的介孔二氧化硅纳米粒子（UMSN）中，构建近红外光激活的PROTAC纳米笼（UMSNs@phoBET1）以实现可控的目标蛋白降解。在近红外光 (980 nm) 照射下，UMSNs@phoBET1 纳米笼可以被激活，通过受控模式释放活性 PROTAC，降解含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 并诱导 MV-4-11 癌细胞凋亡。体内实验表明，UMSNs@phoBET1纳米笼能够响应肿瘤组织中的近红外光，实现BRD4降解并有效抑制肿瘤生长。这种近红外光激活PROTAC纳米平台弥补了目前短波长光控PROTAC的缺点，并为活体组织中PROTAC的精确调节提供了范例。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00587

文献信息

• METHODS TO INDUCE TARGETED PROTEIN DEGRADATION THROUGH BIFUNCTIONAL MOLECULES
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US20160176916A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present application provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties. The present application also relates to methods for the targeted degradation of endogenous proteins through the use of the bifunctional compounds that link a cereblon-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the targeted protein which can be utilized in the treatment of proliferative disorders. The present application also provides methods for making compounds of the application and intermediates thereof.

  本申请提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物。本申请还涉及通过使用将结合脑白质蛋白的基团与能够结合到靶向蛋白的配体相连的双功能化合物来实现内源蛋白的靶向降解的方法，该方法可用于治疗增殖性疾病。本申请还提供了制备本申请化合物及其中间体的方法。
• A General Strategy for the Preparation of Thalidomide-Conjugate Linkers
  作者：James Papatzimas、Evgueni Gorobets、Duncan Brownsey、Ranjan Maity、Nizar Bahlis、Darren Derksen

  DOI：10.1055/s-0036-1588539

  日期：2017.12

  The synthesis of small-molecule linkers for installation of thalidomide-based conjugates is described. Linker properties have been recognized as vital to conjugate success in drug discovery and delivery systems. These small-molecule tethers act as linkages between molecules, can also aid in cell permeability, and act as solubilizing agents. This work shows our progress in synthesizing conjugates with

  描述了用于安装基于沙利度胺的偶联物的小分子接头的合成。接头特性已被认为是药物发现和递送系统中偶联物成功的关键。这些小分子系链充当分子之间的连接，还可以帮助细胞通透性，并充当增溶剂。这项工作展示了我们在合成具有各种接头特征的偶联物方面取得的进展。这些和其他连接器的适应性和操作在改善化学连接的合成控制以促进治疗发展方面具有潜力。
• [EN] REGULATING CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS<br/>[FR] RÉGULATION DE RÉCEPTEURS D'ANTIGÈNES CHIMÉRIQUES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148440A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  This invention is in the area of compositions and methods for regulating chimeric antigen receptor immune effector cell, for example T-cell (CAR-T), therapy to modulate associated adverse inflammatory responses, for example, cytokine release syndrome and tumor lysis syndrome, using targeted protein degradation.

  这项发明涉及用于调节嵌合抗原受体免疫效应细胞（例如T细胞（CAR-T））治疗以调节相关的不良炎症反应的组合物和方法，例如细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征，通过靶向蛋白质降解。
• [EN] TUNABLE ENDOGENOUS PROTEIN DEGRADATION WITH HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS<br/>[FR] DÉGRADATION MODULABLE DE PROTÉINE ENDOGÈNE AVEC DES COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148443A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  The present invention provides a means to modulate gene expression in vivo in a manner that avoids problems associated with CRISPR endogenous protein knock-out or knock-in strategies and strategies that provide for correction, or alteration, of single nucleotides. The invention includes inserting into the genome a nucleotide encoding a heterobifunctional compound targeting protein (dTAG) in-frame with the nucleotide sequence of a gene encoding an endogenously expressed protein of interest which, upon expression, produces an endogenous protein-dTAG hybrid protein. This allows for targeted protein degradation of the dTAG and the fused endogenous protein using a heterobifunctional compound.

  本发明提供了一种在体内调节基因表达的方法，避免了与CRISPR内源蛋白敲除或敲入策略以及提供单个核苷酸修正或改变的策略相关的问题。该发明包括将编码靶向蛋白（dTAG）的异双功能化合物的核苷酸插入基因组中，与编码感兴趣的内源表达蛋白的基因的核苷酸序列同框，表达后产生内源蛋白-dTAG杂交蛋白。这允许使用异双功能化合物对dTAG和融合的内源蛋白进行靶向蛋白降解。
• Traceless Staudinger ligation enabled parallel synthesis of proteolysis targeting chimera linker variants
  作者：Troy A. Bemis、James J. La Clair、Michael D. Burkart

  DOI：10.1039/d0cc05395c

  日期：——

  A parallel, one-pot assembly approach to proteolysis targeting chimeras (PROTACs) is demonstrated utilizing activated esters generated in situ, and traceless Staudinger ligation chemistry. The method described allows for rapid structure–activity relationship studies of PROTAC linker variants. Two previously studied systems, cereblon and BRD4 degraders, are examined as test cases for the synthetic method

  利用原位产生的活化酯和无痕施陶丁格连接化学，证明了一种平行的、一锅法的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 组装方法。所描述的方法允许对 PROTAC 接头变体进行快速的结构-活性关系研究。两个先前研究的系统，cereblon 和 BRD4 降解剂，作为合成方法的测试用例进行了检查。所讨论的组装 PROTAC 接头变体的两种相关策略可以适应多种规模实验室的色谱分离能力，并结合市售的降解剂构建块，从而使合成材料更容易进入 PROTAC 化学空间。