4-((2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl) benzoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻嗪类
• 英文名称: 4-((2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl) benzoic acid
• 英文别名: 4-[(2-Chlorophenothiazin-10-yl)methyl]benzoic acid；4-[(2-chlorophenothiazin-10-yl)methyl]benzoic acid
• 化学式: C₂₀H₁₄ClNO₂S
• 分子量: 367.856
• InChiKey: YKOKIGJUJYYSAF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  65.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl) benzoic acid 在 (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 盐酸羟胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 43.0h， 以44%的产率得到4-[(2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl]-N-hydroxybenzamide
  参考文献：
  名称：

  酚噻嗪基苯氧肟酸作为选择性组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的合成及生物学研究。

  摘要：

  吩噻嗪系统被确定为有效和选择性组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）抑制剂的有利封端基团。在这里，我们报告吩噻嗪及其类似物的制备和系统变化，其中吩噻嗪及其类似物含有苯氧肟酸部分作为锌结合基团。我们通过重组HDAC酶分析，通过蛋白质印迹确定细胞中蛋白质的乙酰化水平（微管蛋白与组蛋白乙酰化）以及评估它们对各种癌细胞系的作用，评估了它们选择性抑制HDAC6的能力。构效关系研究表明，将氮原子掺入吩噻嗪骨架中会提高HDAC6的效力和选择性（相对于HDAC1，HDAC4和HDAC8的抑制作用，选择性高500倍以上），通过分子建模和对接研究合理化。通过有效的氮杂吩噻嗪抑制剂与来自Danio rerio HDAC6的催化结构域2的共结晶来确认结合模式。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01090
• 作为产物：
  描述：

  2-氯吩噻嗪 在 sodium hydroxide 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 22.25h， 生成 4-((2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl)methyl) benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  酚噻嗪基苯氧肟酸作为选择性组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的合成及生物学研究。

  摘要：

  吩噻嗪系统被确定为有效和选择性组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）抑制剂的有利封端基团。在这里，我们报告吩噻嗪及其类似物的制备和系统变化，其中吩噻嗪及其类似物含有苯氧肟酸部分作为锌结合基团。我们通过重组HDAC酶分析，通过蛋白质印迹确定细胞中蛋白质的乙酰化水平（微管蛋白与组蛋白乙酰化）以及评估它们对各种癌细胞系的作用，评估了它们选择性抑制HDAC6的能力。构效关系研究表明，将氮原子掺入吩噻嗪骨架中会提高HDAC6的效力和选择性（相对于HDAC1，HDAC4和HDAC8的抑制作用，选择性高500倍以上），通过分子建模和对接研究合理化。通过有效的氮杂吩噻嗪抑制剂与来自Danio rerio HDAC6的催化结构域2的共结晶来确认结合模式。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01090

文献信息

• Small Molecule Enhancement of 20S Proteasome Activity Targets Intrinsically Disordered Proteins
  作者：Corey L. Jones、Evert Njomen、Benita Sjögren、Thomas S. Dexheimer、Jetze J. Tepe

  DOI：10.1021/acschembio.7b00489

  日期：2017.9.15

  neuroleptic agent chlorpromazine as a lead agent capable of enhancing 20S proteasome activity. Chemical manipulation of chlorpromazine abrogated its D2R receptor binding affinity while retaining its ability to enhance 20S mediated proteolysis at low micromolar concentrations. The resulting small molecule enhancers of 20S proteasome activity induced the degradation of intrinsically disordered proteins, α-synuclein

  20S蛋白酶体是氧化损伤和内在无序蛋白降解的主要蛋白酶。当无序或氧化损伤蛋白的积累超过神经元中的适当清除率时，就会发生不平衡的信号通路或聚集，这与多种神经系统疾病的发病机理有关。通过筛选NIH Clinical Collection和Prestwick库，确定​​了抗精神病药氯丙嗪是能够增强20S蛋白酶体活性的先导药物。氯丙嗪的化学处理废除了其D2R受体结合亲和力，同时保留了在低微摩尔浓度下增强20S介导的蛋白水解的能力。所得的20S蛋白酶体活性小分子增强剂诱导了内在无序的蛋白质α-突触核蛋白的降解，和tau，但不是结构化蛋白质。这些小分子20S激动剂可以用作探索20S活化治疗潜力的线索，也可以作为新工具提供对20S门调控机制的不清楚的见解。
• Substituted phenothiazines as proteasome activators
  申请人：Board of Trustees of Michigan State University

  公开号：US11358942B2

  公开（公告）日：2022-06-14

  The disclosure is directed to compounds of the formula (I): and uses of such compounds to treat neurodegenerative diseases and cancers.

  本公开涉及式 (I) 的化合物： 以及利用此类化合物治疗神经退行性疾病和癌症的方法。
• [EN] SMALL MOLECULE PROTEOSOME ACTIVATORS AND USES THEREOF<br/>[FR] ACTIVATEURS DE PROTÉASOME À PETITES MOLÉCULES ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：UNIV MICHIGAN STATE

  公开号：WO2018226589A9

  公开（公告）日：2019-10-10
• SMALL MOLECULE PROTEASOME ACTIVATORS AND USES THEREOF
  申请人：Board of Trustees of Michigan State University

  公开号：US20200165216A1

  公开（公告）日：2020-05-28

  The disclosure is directed to compounds of the formula (I) and (II) and uses of such compounds to treat, among other conditions, neurodegenerative diseases and cancers.
• Synthesis and Biological Investigation of Phenothiazine-Based Benzhydroxamic Acids as Selective Histone Deacetylase 6 Inhibitors
  作者：Katharina Vögerl、Nghia Ong、Johanna Senger、Daniel Herp、Karin Schmidtkunz、Martin Marek、Martin Müller、Karin Bartel、Tajith B. Shaik、Nicholas J. Porter、Dina Robaa、David W. Christianson、Christophe Romier、Wolfgang Sippl、Manfred Jung、Franz Bracher

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01090

  日期：2019.2.14

  lines. Structure-activity relationship studies revealed that incorporation of a nitrogen atom into the phenothiazine framework results in increased potency and selectivity for HDAC6 (more than 500-fold selectivity relative to the inhibition of HDAC1, HDAC4, and HDAC8), as rationalized by molecular modeling and docking studies. The binding mode was confirmed by co-crystallization of the potent azaphenothiazine

  吩噻嗪系统被确定为有效和选择性组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）抑制剂的有利封端基团。在这里，我们报告吩噻嗪及其类似物的制备和系统变化，其中吩噻嗪及其类似物含有苯氧肟酸部分作为锌结合基团。我们通过重组HDAC酶分析，通过蛋白质印迹确定细胞中蛋白质的乙酰化水平（微管蛋白与组蛋白乙酰化）以及评估它们对各种癌细胞系的作用，评估了它们选择性抑制HDAC6的能力。构效关系研究表明，将氮原子掺入吩噻嗪骨架中会提高HDAC6的效力和选择性（相对于HDAC1，HDAC4和HDAC8的抑制作用，选择性高500倍以上），通过分子建模和对接研究合理化。通过有效的氮杂吩噻嗪抑制剂与来自Danio rerio HDAC6的催化结构域2的共结晶来确认结合模式。