methyl 8-((4-aminophenyl)amino)-8-oxooctanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 8-((4-aminophenyl)amino)-8-oxooctanoate
• 英文别名: Methyl 8-[(4-Aminophenyl)amino]-8-oxooctanoate；methyl 8-(4-aminoanilino)-8-oxooctanoate
• 化学式: C₁₅H₂₂N₂O₃
• 分子量: 278.351
• InChiKey: HWTANTBVXXYORE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  81.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 8-((4-aminophenyl)amino)-8-oxooctanoate 在 盐酸羟胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以50%的产率得到N-hydroxy-N′-(4-aminophenyl)octanediamide
  参考文献：
  名称：

  多作用氨基甲酸铂（IV）配合物可以使含铂（II）药物和含有生物活性分子的胺

  摘要：

  多作用Pt（IV）前药可以克服与FDA批准的顺铂等Pt（II）药物相关的耐药性。顺铂八面体Pt（IV）衍生物的细胞内还原释放顺铂和两个轴向配体。当释放的轴向配体与顺铂协同作用杀死癌细胞时，我们就有了多种作用的前药。大多数Pt（IV）多作用前药具有生物活性配体，这些配体具有与Pt（IV）共轭的羧酸盐，因为破坏Pt（IV）-配体键会释放活性部分。由于许多与顺铂协同作用的药物不具有羧酸盐，因此主要挑战是与具有氨基或羟基的药物制备多作用Pt（IV）配合物，以便还原后以活性形式释放。我们的目标是制备释放具有氨基的生物活性分子的多作用Pt（IV）前药。因为我们不能将氨基缀合到Pt（IV）的轴向位置，所以我们开发了一种新颖且有效的合成Pt（IV）-氨基甲酸酯配合物的方法，并证明了在Pt（IV）还原后，释放的氨基甲酸酯会经历快速脱羧，释放出游离胺，如PARP-1抑制剂3-氨基苯甲酰胺和HDAC抑制剂SAH

  DOI：

  10.1021/acs.inorgchem.0c00445
• 作为产物：
  描述：

  特定基氨基甲酸脂酶 在 N-甲基吗啉 、 硫酸 、 氯甲酸乙酯 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 methyl 8-((4-aminophenyl)amino)-8-oxooctanoate
  参考文献：
  名称：

  发现有效的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）3/6选择性双重抑制剂。

  摘要：

  在本文中，我们报告发现了一种双组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，该抑制剂显示出独特的HDAC3 / 6选择性特征。合并两个表观遗传药效团的初始策略导致发现了对HDAC1具有选择性的强效HDAC6抑制剂。在HDAC面板中进行的筛选显示，仅对HDAC3具有较低的纳摩尔抑制作用。对一种优选分子24c的药效学研究支持了对两种乳腺癌和四种血液学癌细胞系的低微摩尔抗增殖活性，证实了细胞中HDAC的抑制作用。凋亡被确定为主要的细胞死亡途径之一。针对HDAC1、2、3和6的24c建模研究进一步提供了与化合物效价相关的特定残基定向的见解，从而解释了所观察到的HDAC3 / 6选择性。该化合物的一部分也表现出良好的抗疟活性，特别是对恶性疟原虫的耐氯喹菌株K1。体外研究表明，良好的DMPK谱值得进一步研究这些化合物的治疗潜力。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.111755

文献信息

• Design and Synthesis of Ligand Efficient Dual Inhibitors of Janus Kinase (JAK) and Histone Deacetylase (HDAC) Based on Ruxolitinib and Vorinostat
  作者：Lianbin Yao、Nurulhuda Mustafa、Eng Chong Tan、Anders Poulsen、Prachi Singh、Minh-Dao Duong-Thi、Jeannie X. T. Lee、Pondy Murugappan Ramanujulu、Wee Joo Chng、Jeffrey J. Y. Yen、Sten Ohlson、Brian W. Dymock

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00678

  日期：2017.10.26

  would simplify treatment regimes. Herein the core features of ruxolitinib (1), a marketed JAK1/2 inhibitor, have been merged with the HDAC inhibitor vorinostat (2), leading to new molecules that are bispecific targeted JAK/HDAC inhibitors. A preferred pyrazole substituted pyrrolopyrimidine, 24, inhibits JAK1 and HDACs 1, 2, 3, 6, and 10 with IC50 values of less than 20 nM, is <100 nM potent against

  同时抑制多种致癌途径是癌症治疗中的理想目标。用单个分子实现这样的结果将简化治疗方案。本文将市售JAK1 / 2抑制剂ruxolitinib（1）的核心特征与HDAC抑制剂伏立诺他（vorinostat）（2）合并，从而产生了新的分子，它们是双特异性靶向JAK / HDAC抑制剂。优选的吡唑取代的吡咯并嘧啶24抑制JAK1，HDAC 1、2、3、6和10的IC 50值小于20 nM，对JAK2和HDAC11的效价<100 nM，并且对JAK家族具有选择性一组97种激酶。广泛的细胞抗增殖能力为24血液细胞系中的JAK-STAT和HDAC信号通路阻滞实验证明了这一点。甲基类似物45具有更高的选择性。这项研究为评估用单个分子实现的JAK和HDAC途径双重抑制提供了新的线索。
• Light‐Controlled Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors: Towards Photopharmacological Chemotherapy
  作者：Wiktor Szymanski、Maria E. Ourailidou、Willem A. Velema、Frank J. Dekker、Ben L. Feringa

  DOI：10.1002/chem.201502809

  日期：2015.11.9

  In the case of chemotherapy, the systemic distribution of cytotoxic drugs reduces their efficacy and causes severe side effects due to nonselective toxicity. Photopharmacology allows a novel approach to address these problems because it employs external, local activation of chemotherapeutic agents by using light. The development of photoswitchable histone deacetylase (HDAC) inhibitors as potential antitumor

  癌症治疗存在局限性，这些局限性对患者的生活质量和生存产生重大影响。在化疗的情况下，细胞毒性药物的全身分布会降低其疗效并由于非选择性毒性而导致严重的副作用。光药理学允许一种新的方法来解决这些问题，因为它通过使用光利用外部、局部激活化学治疗剂。本文报道了作为潜在抗肿瘤剂的光开关组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂的开发。临床上使用的化学治疗剂伏立诺他、帕比司他和贝立司他的类似物被设计成在其结构中加入了光可切换偶氮苯部分。最有希望的化合物在热力学不太稳定的环境中表现出高抑制效力就 HDAC 活性和 HeLa 细胞增殖而言，顺式形式和反式形式的活性显着降低。这种方法为 HDAC 抑制的局部光激活提供了明确的前景，以避免化疗中的严重副作用。
• Design and synthesis of potent dual inhibitors of JAK2 and HDAC based on fusing the pharmacophores of XL019 and vorinostat
  作者：Yu-yi Chu-Farseeva、Nurulhuda Mustafa、Anders Poulsen、Eng Chong Tan、Jeffrey J.Y. Yen、Wee Joo Chng、Brian W. Dymock

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.09.024

  日期：2018.10

  potencies against a panel of 4 solid tumor cell lines and 4 hematological cell lines with the most potent compound, 45h, having a cellular IC50 of 70 nM against the multiple myeloma cell line KMS-12-BM. Evidence of both JAK and HDAC pathway inhibition is presented in Hela cells showing that both pathways are modulated. Evidence of apoptosis with two compounds in 4 sold tumor cell lines is also presented

  大多数癌症治疗的主要手段是同时用多种不同的药物同时阻断癌细胞中一种以上的致癌途径。能够通过两种靶向途径做到这一点，而不会通过一般机制（例如化学疗法）引起副作用，这可能会给患者带来好处。在这项工作中，我们通过设计和开发基于JAK2选择性抑制剂XL019和泛HDAC抑制剂vorinostat的两种类型的分子，描述了JAK-STAT和HDAC途径的新型双重抑制剂。这两个系列的化合物均具有低纳摩尔分子JAK2和HDAC1 / 6抑制作用的实例。在某些情况下，在保持HDAC6活性的同时，实现了良好的HDAC1选择性。通过对所有三种酶的分子对接研究来解释观察到的效价。一个例子69c对其他三种JAK家族蛋白JAK1，JAK3和TYK2具有16-25倍的选择性。许多化合物对一组4种实体肿瘤细胞系和4种血液学细胞系具有亚微摩尔效价，其中最有效的化合物45h对多发性骨髓瘤细胞系KMS-12-BM的细胞IC 50为70
• Discovery of a potent histone deacetylase (HDAC) 3/6 selective dual inhibitor
  作者：Uttara Soumyanarayanan、Pondy Murugappan Ramanujulu、Nurulhuda Mustafa、Shozeb Haider、Adina Huey Fang Nee、Jie Xin Tong、Kevin S.W. Tan、Wee Joo Chng、Brian W. Dymock

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.111755

  日期：2019.12

  Herein, we report the discovery of a dual histone deacetylase inhibitor displaying a unique HDAC3/6 selectivity profile. An initial strategy to merge two epigenetic pharmacophores resulted in the discovery of potent HDAC6 inhibitors with selectivity over HDAC1. Screening in an HDAC panel revealed additional low nanomolar inhibition only against HDAC3. Low micromolar antiproliferative activities against

  在本文中，我们报告发现了一种双组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，该抑制剂显示出独特的HDAC3 / 6选择性特征。合并两个表观遗传药效团的初始策略导致发现了对HDAC1具有选择性的强效HDAC6抑制剂。在HDAC面板中进行的筛选显示，仅对HDAC3具有较低的纳摩尔抑制作用。对一种优选分子24c的药效学研究支持了对两种乳腺癌和四种血液学癌细胞系的低微摩尔抗增殖活性，证实了细胞中HDAC的抑制作用。凋亡被确定为主要的细胞死亡途径之一。针对HDAC1、2、3和6的24c建模研究进一步提供了与化合物效价相关的特定残基定向的见解，从而解释了所观察到的HDAC3 / 6选择性。该化合物的一部分也表现出良好的抗疟活性，特别是对恶性疟原虫的耐氯喹菌株K1。体外研究表明，良好的DMPK谱值得进一步研究这些化合物的治疗潜力。
• 具有CDK4/6和HDAC抑制活性的新型杂环衍生物
  申请人：南开大学

  公开号：CN106831780A

  公开（公告）日：2017-06-13

  本发明涉及新的具有式(I)的新型杂环衍生物及其盐、包括可药用盐，其中R1、R2、R3、R4和X、Z、L在本文被定义。本发明的化合物是CDK4/6和HDAC抑制剂，可用于治疗受CDK4/6或HDAC介导的疾病和紊乱，例如癌症、包括套细胞淋巴瘤、脂肉瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、鳞状细胞食管癌和乳癌。本发明还涉及包含本发明的化合物的药物组合物。本发明还涉及使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来治疗与其有关的紊乱。