(E)-4-(1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenyl pivalate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: (E)-4-(1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenyl pivalate
• 英文别名: (E)-4-(1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl)phenyl pivalate；(E)-1-(4-Hydroxyphenyl)-1-[4-(trimethylacetoxy)phenyl]-2-phenylbut-1-ene；[4-[(E)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enyl]phenyl] 2,2-dimethylpropanoate
• 化学式: C₂₇H₂₈O₃
• 分子量: 400.518
• InChiKey: PPSLXHBJNGQPGG-OCOZRVBESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-4-(1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenyl pivalate 在 aluminum (III) chloride 、 lithium aluminium tetrahydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 丙酮 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 (Z)-norendoxifen
  参考文献：
  名称：

  具有双重芳香酶抑制和雌激素受体调节活性的混合 (E,Z)-、(E)-和 (Z)-去甲氧苯丙胺的合成

  摘要：

  报道了他莫昔芬代谢物去甲内酯的首次合成。这包括 ( E )-去甲甲氧苄啶、( Z )-去甲甲氧苄啶和 ( E，Z )-去甲甲氧苄啶异构体的合成。( Z )-去甲氧苯丙胺显示出对芳香酶 ( K i 442 nM)、雌激素受体-α (EC 50 17 nM) 和雌激素受体-β (EC 50 27.5 nM) 的亲和力，而 ( E )-去甲氧灵的相应值是芳香酶 ( K i 48 nM)、雌激素受体-α (EC 50 58.7 nM) 和雌激素受体-β (EC 5078.5 纳米）。使用 ( E )-norendoxifen 对芳香酶进行对接和能量最小化研究，结果为基于结构的药物设计提供了基础。在小鼠中测定了 ( E , Z )-norendoxifen的口服药代动力学参数，发现( Z )-norendoxifen 导致显着高于 ( E )-norendoxifen 的血浆浓度和暴露量（AUC 值

  DOI：

  10.1021/jm400364h
• 作为产物：
  描述：

  1-苯丙醇 在 吡啶 、 三氯异氰尿酸 、 四氯化钛 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.58h， 生成 (E)-4-(1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en-1-yl)phenyl pivalate
  参考文献：
  名称：

  Rational design of ERα targeting hypoxia turn-on fluorescent probes with antiproliferative activity for breast cancer

  摘要：

  已开发出几种针对ERα的靶向缺氧开启荧光探针。探针3和5在MCF-7细胞中显示出良好的缺氧开启响应和良好的抗增殖活性，并且对正常细胞显示出低细胞毒性。

  DOI：

  10.1039/c9cc09754f

文献信息

• NOVEL COMPOUNDS HAVING ESTROGEN RECEPTOR ALPHA DEGRADATION ACTIVITY AND USES THEREOF
  申请人：ACCUTAR BIOTECHNOLOGY INC.

  公开号：US20200157078A1

  公开（公告）日：2020-05-21

  The present disclosure relates to novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity, pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use in prevention and treatment of cancer and related diseases and conditions.

  本公开涉及具有雌激素受体α降解活性的新化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及它们在预防和治疗癌症及相关疾病和症状中的应用。
• Compounds and methods for treating breast cancer and other diseases
  申请人：Forman Barry

  公开号：US20050096384A1

  公开（公告）日：2005-05-05

  Disclosed are novel compositions and novel methods for the creation of both the novel compounds and known compounds. Also disclosed are methods for use of the novel compounds for treating a variety of diseases relating to decreasing or preventing activation of estrogen receptors and/or estrogen related receptors.

  揭示了用于创造新化合物和已知化合物的新型组合物和新方法。还揭示了使用这些新化合物治疗与降低或预防雌激素受体和/或雌激素相关受体激活有关的各种疾病的方法。
• A multi-gram-scale stereoselective synthesis of Z-endoxifen
  作者：Lech-Gustav Milroy、Bartjan Koning、Daphne S.V. Scheppingen、Nynke G.L. Jager、Jos H. Beijnen、Jan Koek、Luc Brunsveld

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.03.008

  日期：2018.5

  endocrine therapy. Future pharmacological and pre-clinical studies of Z-endoxifen would benefit from reliable and efficient synthetic access to the drug. Here, we describe a short and efficient, stereoselective synthesis of Z-endoxifen capable of delivering multi-gram (37 g) quantities of the drug in >97% purity with a Z/E ratio >99% after trituration.

  Z- Endoxifen被广泛认为是他莫昔芬最活跃的代谢产物，最近在标准内分泌疗法失败后的转移性乳腺癌的I期临床试验中显示出26.3％的临床获益。Z-endoxifen的未来药理和临床前研究将受益于可靠有效的药物合成途径。在这里，我们描述了一种短而有效的，立体选择性的Z-内多昔芬合成方法，该方法能够在研磨后以> 97％的纯度提供多克（37 g）量的药物，Z / E比率> 99％。
• Gefitinib-Tamoxifen Hybrid Ligands as Potent Agents against Triple-Negative Breast Cancer
  作者：Carine M. Abdelmalek、Zexi Hu、Thales Kronenberger、Jenni Küblbeck、Franziska J. M. Kinnen、Salma S. Hesse、Afsin Malik、Mark Kudolo、Raimund Niess、Matthias Gehringer、Lars Zender、Paula A. Witt-Enderby、Darius P. Zlotos、Stefan A. Laufer

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01646

  日期：2022.3.24

  connecting tamoxifen or endoxifen with the EGFR-inhibitor gefitinib via a covalent linkage. These hybrid ligands retain both ER antagonist activity and EGFR inhibition. The most potent analogues exhibited single-digit nanomolar activities at both targets. The amide-linked endoxifen-gefitinib drug conjugates 17b and 17c demonstrated the most favorable anti-cancer profile in cellular viability assays on MCF7

  抗癌药物偶联物可能受益于同时作用于两个靶点，从而可能克服当前癌症治疗的缺点，例如疗效不足、毒性高和产生耐药性。与两种单靶点药物的组合相比，它们可能具有药代动力学简单和药物-药物相互作用较少的优势。在这里，我们报告了一系列通过共价键将他莫昔芬或安多昔芬与 EGFR 抑制剂吉非替尼连接起来的化合物。这些杂合配体保留了 ER 拮抗剂活性和 EGFR 抑制作用。最有效的类似物在两个目标上都表现出个位数的纳摩尔活性。酰胺连接的 endoxifen-gefitinib 药物偶联物17b和17c在 MCF7、MDA-MB-231、MDA-MB-468 和 BT-549 乳腺癌细胞的细胞活力测定中证明了最有利的抗癌谱。最重要的是，在 TNBC 细胞中，17b和17c显示出纳摩尔 IC 50值（380 nM – 970 nM），并且与它们的对照化合物及其组合相比，它们的抗癌活性更好。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF ESTROGEN RECEPTORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE RÉCEPTEURS D'ŒSTROGÈNE
  申请人：ENDOTARGET INC

  公开号：WO2022217010A1

  公开（公告）日：2022-10-13

  The present disclosure relates to bifunctional compounds that serve as degraders (and/or inhibitors) of the estrogen receptor (target protein). In the present disclosure, the bifunctional compounds, which contain a target protein (estrogen receptor) binding moiety and a E3 ubiquitin ligase (CRBN) binding moiety, are directed to bind to both estrogen receptor and CRBN, such that the ER is placed in close proximity to the E3 ligase to mediate ubiquitylation of the target protein followed by degradation of the target protein by the proteasome. The present disclosure provides methods for synthesizing the herein disclosed bifunctional compounds, and their pharmacological activities associated with degradation or inhibition of the target protein. Further, the present disclosure teaches the utilization of such compounds in a treatment for proliferative diseases, including cancer, particularly breast cancer, and especially ER+ breast cancer.

  本公开涉及具有双重功能的化合物，可作为雌激素受体（靶蛋白）的降解物（和/或抑制剂）。在本公开中，所述的双功能化合物包含一个靶蛋白（雌激素受体）结合基团和一个E3泛素连接酶（CRBN）结合基团，被指导结合到雌激素受体和CRBN上，使得ER与E3连接酶靠近，从而介导靶蛋白的泛素化，然后通过蛋白酶体降解靶蛋白。本公开提供了合成此处所述的双功能化合物的方法，以及与靶蛋白的降解或抑制相关的药理活性。此外，本公开还教导了在增殖性疾病（包括癌症，特别是ER+乳腺癌）的治疗中利用这些化合物的方法。