根据我们以前的工作,通过将烷氧基部分引入4-
吡啶酮环中以避免可能的II期,设计了一系列N-苯基-3-甲氧基-4-
吡啶酮衍
生物作为口服
生物可利用的双重功能药物,用于治疗阿尔茨海默氏病
铅化合物的3-羟基-4-
吡啶酮的代谢3-羟基-2-甲基-1-(4-(3-(
吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基) -
吡啶-4-(1 ħ) -酮( 4)。体外研究表明,这些化合物大多数都具有出色的H 3受体拮抗活性和强力的自诱导Aβ1-40 / Aβ1-42聚集抑制活性。特别是,3-甲氧基-1-(4-(3-(
吡咯烷基-1-基)丙氧基)苯基)-
吡啶-4(1H)-一(7i)在H 3 R拮抗作用中显示IC 50值为0.52 nM。对其他
组胺受体亚型具有良好的选择性。透射电子显微镜(
TEM)图像显示化合物7i可有效抑制自我介导的Aβ1-40 / Aβ1-42聚集。如预期的那样,它在血浆中表现出理想的药代动力学性质和良好的BBB渗透