1-((2-methyl-5-nitrophenyl)-sulfonyl)azepane

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1-((2-methyl-5-nitrophenyl)-sulfonyl)azepane
• 英文别名: 1-(2-Methyl-5-nitrophenyl)sulfonylazepane
• 化学式: C₁₃H₁₈N₂O₄S
• 分子量: 298.363
• InChiKey: VJGJTAXDGIDBBZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  91.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-((2-methyl-5-nitrophenyl)-sulfonyl)azepane 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 25.0 ℃ 、103.42 kPa 条件下， 反应 16.0h， 以3.4 g的产率得到3-(azepan-1-ylsulfonyl)-4-methylaniline
  参考文献：
  名称：

  发现 PRMT5-底物适配器相互作用的一流抑制剂

  摘要：

  PRMT5 及其底物衔接蛋白 (SAP) pICln 和 Riok1 在 MTAP 缺失的癌细胞中是合成的致死依赖性。SAP 共享一个保守的 PRMT5 结合基序 (PBM)，它介导与催化位点远端 PRMT5 表面的结合。这种相互作用是几种 PRMT5 底物甲基化所必需的，包括组蛋白和剪接体复合物。我们筛选了 PRMT5-PBM 相互作用的小分子抑制剂，并验证了与 PRMT5-PBM 界面结合并直接抑制 SAP 结合的化合物系列。作用模式研究揭示了在卤代哒嗪酮基团和 PRMT5 的半胱氨酸 278 之间形成共价键。对起始命中的优化产生了一种先导化合物 BRD0639，它使靶点进入细胞，破坏 PRMT5-RIOK1 复合物，并减少底物甲基化。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00507
• 作为产物：
  描述：

  环己亚胺 、 2-甲基-5-硝基苯磺酰氯 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 12.0h， 以58%的产率得到1-((2-methyl-5-nitrophenyl)-sulfonyl)azepane
  参考文献：
  名称：

  发现 PRMT5-底物适配器相互作用的一流抑制剂

  摘要：

  PRMT5 及其底物衔接蛋白 (SAP) pICln 和 Riok1 在 MTAP 缺失的癌细胞中是合成的致死依赖性。SAP 共享一个保守的 PRMT5 结合基序 (PBM)，它介导与催化位点远端 PRMT5 表面的结合。这种相互作用是几种 PRMT5 底物甲基化所必需的，包括组蛋白和剪接体复合物。我们筛选了 PRMT5-PBM 相互作用的小分子抑制剂，并验证了与 PRMT5-PBM 界面结合并直接抑制 SAP 结合的化合物系列。作用模式研究揭示了在卤代哒嗪酮基团和 PRMT5 的半胱氨酸 278 之间形成共价键。对起始命中的优化产生了一种先导化合物 BRD0639，它使靶点进入细胞，破坏 PRMT5-RIOK1 复合物，并减少底物甲基化。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00507

文献信息

• [EN] SUBSTRATE ADAPTOR INHIBITORS OF PRMT5 AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS D'ADAPTATEUR DE SUBSTRAT DE PRMT5 ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：BROAD INST INC

  公开号：WO2022032144A1

  公开（公告）日：2022-02-10

  Provided herein are compounds that modulate PRTM5 activity. The compounds may inhibit the binding PRMT5 with a PRMT5 substrate adaptor. The compounds can modulate PRMT5 methyltransferase activity, modulate transcription of a gene regulated by PRMT5, modulate chromatin structure regulation, modulate cellular differentiation, and/or modulate mRNA splicing, e.g., by disrupting binding of PRMT5 with a PRMT5 substrate adaptor. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the compounds, methods of modulating PRTM5 activity, and methods of treating disease (e.g., cancer) in a subject by administering a compound or composition described herein.

  本文提供了调节PRTM5活性的化合物。这些化合物可以抑制PRMT5与PRMT5底物适配器的结合。这些化合物可以调节PRMT5甲基转移酶活性，调节PRMT5调控的基因的转录，调节染色质结构调节，调节细胞分化，以及/或通过破坏PRMT5与PRMT5底物适配器的结合来调节mRNA剪接。此外，还提供了包含这些化合物的制药组合物，调节PRTM5活性的方法，以及通过给予本文所述的化合物或组合物治疗疾病（例如癌症）的方法。
• INHIBITORS OF THE RAS ONCOPROTEIN, METHODS OF MAKING AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：University of Louisville Research Foundation, Inc.

  公开号：US20210137939A1

  公开（公告）日：2021-05-13

  A compound for use in treating a disease associated with activating mutations in RAS, or for use in treating a disease treatable by a reduction in RAS activity, is selected from a compound of Formula (I), salts and esters thereof. The compounds are particularly useful in treating cancer.
• Discovery of a First-in-Class Inhibitor of the PRMT5–Substrate Adaptor Interaction
  作者：David C. McKinney、Brian J. McMillan、Matthew J. Ranaghan、Jamie A. Moroco、Merissa Brousseau、Zachary Mullin-Bernstein、Meghan O’Keefe、Patrick McCarren、Michael F. Mesleh、Kathleen M. Mulvaney、Foxy Robinson、Ritu Singh、Besnik Bajrami、Florence F. Wagner、Robert Hilgraf、Martin J. Drysdale、Arthur J. Campbell、Adam Skepner、David E. Timm、Dale Porter、Virendar K. Kaushik、William R. Sellers、Alessandra Ianari

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00507

  日期：2021.8.12

  compound series which binds to the PRMT5–PBM interface and directly inhibits binding of SAPs. Mode of action studies revealed the formation of a covalent bond between a halogenated pyridazinone group and cysteine 278 of PRMT5. Optimization of the starting hit produced a lead compound, BRD0639, which engages the target in cells, disrupts PRMT5–RIOK1 complexes, and reduces substrate methylation. BRD0639

  PRMT5 及其底物衔接蛋白 (SAP) pICln 和 Riok1 在 MTAP 缺失的癌细胞中是合成的致死依赖性。SAP 共享一个保守的 PRMT5 结合基序 (PBM)，它介导与催化位点远端 PRMT5 表面的结合。这种相互作用是几种 PRMT5 底物甲基化所必需的，包括组蛋白和剪接体复合物。我们筛选了 PRMT5-PBM 相互作用的小分子抑制剂，并验证了与 PRMT5-PBM 界面结合并直接抑制 SAP 结合的化合物系列。作用模式研究揭示了在卤代哒嗪酮基团和 PRMT5 的半胱氨酸 278 之间形成共价键。对起始命中的优化产生了一种先导化合物 BRD0639，它使靶点进入细胞，破坏 PRMT5-RIOK1 复合物，并减少底物甲基化。