(rac)-cis-9-{2-[4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-methyleneoxy]eth-1-yl}adenine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: (rac)-cis-9-{2-[4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-methyleneoxy]eth-1-yl}adenine
• 英文别名: rac-(2R)-9-[2-[[(4S)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl]methoxy]ethyl]adenine；9-{2-[2,4-cis-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl]methoxyethyl}adenine；9-[2-[[(2S,4R)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2λ5-dioxaphosphinan-2-yl]methoxy]ethyl]purin-6-amine
• 化学式: C₁₇H₁₉ClN₅O₄P
• 分子量: 423.796
• InChiKey: GWNHAOBXDGOXRR-SUMNFNSASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (rac)-cis-9-{2-[4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-methyleneoxy]eth-1-yl}adenine 在 lithium hydroxide 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 9-{2-[1-{(3-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-propyl}phosphonomethoxy]ethyl}adenine
  参考文献：
  名称：

  一系列细胞色素 P4503A 激活的前药（HepDirect 前药）的设计、合成和表征，可用于将基于磷（上）酸盐的药物靶向肝脏§

  摘要：

  描述了一类新的磷酸盐和膦酸盐前药，称为 HepDirect 前药，它结合了快速肝脏裂解的特性与高血浆和组织稳定性，以实现肝脏中药物水平的增加。前药是取代的环状 1,3-丙酸酯，设计用于经历由主要在肝脏中表达的细胞色素 P(450) (CYP) 催化的氧化裂解反应。本文报道了在 C4 上含有芳基取代基的前药系列的发现及其用于将基于核苷的药物递送至肝脏的用途。阿糖腺苷、拉米夫定 (3TC) 和阿糖胞苷的 5'-单磷酸酯前药以及膦酸阿德福韦在暴露于肝脏匀浆后显示出裂解，并在血液和其他组织中表现出良好的稳定性。前药裂解需要在顺式构型中存在芳基，但相对独立于 C4 的核苷和绝对立体化学。机理研究表明，前药裂解通过初始 CYP3A 催化氧化为中间体开环一元酸，随后通过 β-消除反应转化为磷酸（on）酸酯和芳基乙烯基酮。在原代大鼠肝细胞和正常大鼠中比较 3TC 和相应的 HepDirect 前药的研究表

  DOI：

  10.1021/ja031818y
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 3-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypropanoate 在 吡啶 、 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 51.0h， 生成 (rac)-cis-9-{2-[4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-methyleneoxy]eth-1-yl}adenine
  参考文献：
  名称：

  一系列细胞色素 P4503A 激活的前药（HepDirect 前药）的设计、合成和表征，可用于将基于磷（上）酸盐的药物靶向肝脏§

  摘要：

  描述了一类新的磷酸盐和膦酸盐前药，称为 HepDirect 前药，它结合了快速肝脏裂解的特性与高血浆和组织稳定性，以实现肝脏中药物水平的增加。前药是取代的环状 1,3-丙酸酯，设计用于经历由主要在肝脏中表达的细胞色素 P(450) (CYP) 催化的氧化裂解反应。本文报道了在 C4 上含有芳基取代基的前药系列的发现及其用于将基于核苷的药物递送至肝脏的用途。阿糖腺苷、拉米夫定 (3TC) 和阿糖胞苷的 5'-单磷酸酯前药以及膦酸阿德福韦在暴露于肝脏匀浆后显示出裂解，并在血液和其他组织中表现出良好的稳定性。前药裂解需要在顺式构型中存在芳基，但相对独立于 C4 的核苷和绝对立体化学。机理研究表明，前药裂解通过初始 CYP3A 催化氧化为中间体开环一元酸，随后通过 β-消除反应转化为磷酸（on）酸酯和芳基乙烯基酮。在原代大鼠肝细胞和正常大鼠中比较 3TC 和相应的 HepDirect 前药的研究表

  DOI：

  10.1021/ja031818y

文献信息

• Pradefovir: A Prodrug That Targets Adefovir to the Liver for the Treatment of Hepatitis B
  作者：K. Raja Reddy、Michael C. Matelich、Bheemarao G. Ugarkar、Jorge E. Gómez-Galeno、Jay DaRe、Kristin Ollis、Zhili Sun、William Craigo、Timothy J. Colby、James M. Fujitaki、Serge H. Boyer、Paul D. van Poelje、Mark D. Erion

  DOI：10.1021/jm7012216

  日期：2008.2.1

  Adefovir dipivoxil, a marketed drug for the treatment of hepatitis B, is dosed at submaximally efficacious doses because of renal toxicity. In an effort to improve the therapeutic index of adefovir, 1-aryl-1,3-propanyl prodrugs were synthesized with the rationale that this selectively liver-activated prodrug class would enhance liver levels of the active metabolite adefovir diphosphate (ADV-DP) and/or decrease kidney exposure. The lead prodrug (14, MB06866, pradefovir), identified from a variety of in vitro and in vivo assays, exhibited good oral bioavailability (F = 42%, mesylate salt, rat) and rate of prodrug conversion to ADV-DP. Tissue distribution studies in the rat using radiolabeled materials showed that cyclic 1-aryl-1,3-propanyl prodrugs enhance the delivery of adefovir and its metabolites to the liver, with pradefovir exhibiting a 12-fold improvement in the liver/kidney ratio over adefovir dipivoxil.
• Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P₄₅₀ 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver^§
  作者：Mark D. Erion、K. Raja Reddy、Serge H. Boyer、Michael C. Matelich、Jorge Gomez-Galeno、Robert H. Lemus、Bheemarao G. Ugarkar、Timothy J. Colby、Jürgen Schanzer、Paul D. van Poelje

  DOI：10.1021/ja031818y

  日期：2004.4.28

  A new class of phosphate and phosphonate prodrugs, called HepDirect prodrugs, is described that combines properties of rapid liver cleavage with high plasma and tissue stability to achieve increased drug levels in the liver. The prodrugs are substituted cyclic 1,3-propanyl esters designed to undergo an oxidative cleavage reaction catalyzed by a cytochrome P(450) (CYP) expressed predominantly in the

  描述了一类新的磷酸盐和膦酸盐前药，称为 HepDirect 前药，它结合了快速肝脏裂解的特性与高血浆和组织稳定性，以实现肝脏中药物水平的增加。前药是取代的环状 1,3-丙酸酯，设计用于经历由主要在肝脏中表达的细胞色素 P(450) (CYP) 催化的氧化裂解反应。本文报道了在 C4 上含有芳基取代基的前药系列的发现及其用于将基于核苷的药物递送至肝脏的用途。阿糖腺苷、拉米夫定 (3TC) 和阿糖胞苷的 5'-单磷酸酯前药以及膦酸阿德福韦在暴露于肝脏匀浆后显示出裂解，并在血液和其他组织中表现出良好的稳定性。前药裂解需要在顺式构型中存在芳基，但相对独立于 C4 的核苷和绝对立体化学。机理研究表明，前药裂解通过初始 CYP3A 催化氧化为中间体开环一元酸，随后通过 β-消除反应转化为磷酸（on）酸酯和芳基乙烯基酮。在原代大鼠肝细胞和正常大鼠中比较 3TC 和相应的 HepDirect 前药的研究表