N-[3-[4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[[4-(3-pyridyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzaimide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: N-[3-[4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[[4-(3-pyridyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzaimide
• 英文别名: Nilotinib Metabolite 2；N-[3-[4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide
• 化学式: C₂₈H₂₂F₃N₇O₂
• 分子量: 545.524
• InChiKey: OQMQONVXVZOOAL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[3-[4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[[4-(3-pyridyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzaimide 在 二乙胺基三氟化硫 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 以10 mg的产率得到N-[3-[4-(fluoromethyl)imidazol-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMIDAZOYL ANILIDE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
  [FR] DÉRIVÉS D'IMIDAZOYLE ANILIDE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DESDITS DÉRIVÉS

  摘要：

  本发明提供了具有改进性能的激酶抑制剂类似物，例如改进的疗效、药代动力学、安全性和特异性。在某些实施方式中，本发明提供了提供治疗益处的奈洛替尼类似物。

  公开号：

  WO2016033304A1
• 作为产物：
  描述：

  尼罗替尼 在 microcytochrome P₄₅₀ monooxygenase 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 24.0h， 以10 mg的产率得到N-[3-[4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-3-[[4-(3-pyridyl)pyrimidin-2-yl]amino]benzaimide
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMIDAZOYL ANILIDE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
  [FR] DÉRIVÉS D'IMIDAZOYLE ANILIDE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DESDITS DÉRIVÉS

  摘要：

  本发明提供了具有改进性能的激酶抑制剂类似物，例如改进的疗效、药代动力学、安全性和特异性。在某些实施方式中，本发明提供了提供治疗益处的奈洛替尼类似物。

  公开号：

  WO2016033304A1

文献信息

• Investigations into the Potential Role of Metabolites on the Anti-Leukemic Activity of Imatinib, Nilotinib and Midostaurin
  作者：Paul W. Manley

  DOI：10.2533/chimia.2019.561

  日期：——

  The efficacy and side-effects of drugs do not just reflect the biochemical and pharmacodynamic properties of the parent compound, but often comprise of cooperative effects between the properties of the parent and active metabolites. Metabolites of imatinib, nilotinib and midostaurin have been synthesised and evaluated in assays to compare their properties as protein kinase inhibitors with the parent drugs. The N-desmethyl-metabolite of imatinib is substantially less active than imatinib as a BCR-ABL1 kinase inhibitor, thus providing an explanation as to why patients producing high levels of this metabolite show a relatively low response rate in chronic myeloid leukaemia (CML) treatment. The hydroxymethylphenyl and N-oxide metabolites of imatinib and nilotinib are only weakly active as BCR-ABL1 inhibitors and are unlikely to play a role in the efficacy of either drug in CML. The 3-(R)-HO-metabolite of midostaurin shows appreciable accumulation following chronic drug administration and, in addition to mutant forms of FLT3, potently inhibits the PDPK1 and VEGFR2 kinases (IC50 values

  药物的功效和副作用不仅仅反映了母化合物的生化和药效特性，而且通常包括母化合物和活性代谢物之间的协同效应。已经合成和评估了伊马替尼、尼洛替尼和米多斯他林的代谢物，以比较它们作为蛋白激酶抑制剂的特性与母药的区别。伊马替尼的N-去甲基代谢物作为BCR-ABL1激酶抑制剂的活性明显低于伊马替尼，这解释了为什么产生高水平该代谢物的患者在慢性髓细胞白血病（CML）治疗中显示相对较低的反应率。伊马替尼和尼洛替尼的羟甲基苯和N-氧代谢物作为BCR-ABL1抑制剂的活性很弱，不太可能在CML中发挥作用。米多斯他林的3-(R)-HO-代谢物在长期用药后显示出明显的积累，并且除了FLT3的突变形式外，还强力抑制PDPK1和VEGFR2激酶（IC50值

• IMIDAZOYL ANILIDE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
  申请人：Codexis, Inc.

  公开号：US20170273978A1

  公开（公告）日：2017-09-28

  The present invention provides kinase inhibitor analogs with improved properties, such as improved efficacy, pharmacokinetics, safety, and specificity. In some embodiments, the present invention provides nilotinib analogs that provide therapeutic benefits.
• [EN] IMIDAZOYL ANILIDE DERIVATIVES AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉRIVÉS D'IMIDAZOYLE ANILIDE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DESDITS DÉRIVÉS
  申请人：CODEXIS INC

  公开号：WO2016033304A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  The present invention provides kinase inhibitor analogs with improved properties, such as improved efficacy, pharmacokinetics, safety, and specificity. In some embodiments, the present invention provides nilotinib analogs that provide therapeutic benefits.

  本发明提供了具有改进性能的激酶抑制剂类似物，例如改进的疗效、药代动力学、安全性和特异性。在某些实施方式中，本发明提供了提供治疗益处的奈洛替尼类似物。