4-methyl-7-(2-phenylpropoxy)-2H-chromen-2-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 香豆素及其衍生物
• 英文名称: 4-methyl-7-(2-phenylpropoxy)-2H-chromen-2-one
• 英文别名: 4-Methyl-7-(2-phenylpropoxy)chromen-2-one；4-methyl-7-(2-phenylpropoxy)chromen-2-one
• 化学式: C₁₉H₁₈O₃
• 分子量: 294.35
• InChiKey: UNTCPDVLMRWXFU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  35.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-methyl-7-(2-phenylpropoxy)-2H-chromen-2-one 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 以87%的产率得到3-bromo-4-methyl-7-(2-phenylpropoxy)-2H-chromen-2-one
  参考文献：
  名称：

  使用基于结构的设计发现有效的基于香豆素的淀粉样免疫球蛋白轻链动力学稳定剂

  摘要：

  在免疫球蛋白轻链 (LC) 淀粉样变性中，瞬时展开或展开和蛋白水解使 LC 蛋白聚集，从而导致潜在的致命器官损伤。一种在动力学上稳定 LC 的药物可以抑制聚集；然而，LC序列是可变的并且没有天然配体，阻碍了药物开发工作。我们之前确定了高通量筛选命中，这些命中与 LC 同源二聚体的两个可变域之间的界面处的位点结合。我们假设将稳定剂延伸到最初表征的结合位点之外会提高亲和力。在这里，使用蛋白酶敏感性测定，我们确定了可分为四个亚结构的稳定剂。一些稳定剂表现出纳摩尔 EC 50值，比筛选命中提高了 3000 倍。晶体结构揭示了与筛选命中未利用的保守酪氨酸残基的关键 π-π 堆积相互作用。这些数据为开发具有改进的结合选择性和增强的物理化学性质的 LC 稳定剂提供了基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00339
• 作为产物：
  描述：

  羟甲香豆素 、 2-phenylpropyl 4-methylbenzenesulfonate 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 以71%的产率得到4-methyl-7-(2-phenylpropoxy)-2H-chromen-2-one
  参考文献：
  名称：

  使用基于结构的设计发现有效的基于香豆素的淀粉样免疫球蛋白轻链动力学稳定剂

  摘要：

  在免疫球蛋白轻链 (LC) 淀粉样变性中，瞬时展开或展开和蛋白水解使 LC 蛋白聚集，从而导致潜在的致命器官损伤。一种在动力学上稳定 LC 的药物可以抑制聚集；然而，LC序列是可变的并且没有天然配体，阻碍了药物开发工作。我们之前确定了高通量筛选命中，这些命中与 LC 同源二聚体的两个可变域之间的界面处的位点结合。我们假设将稳定剂延伸到最初表征的结合位点之外会提高亲和力。在这里，使用蛋白酶敏感性测定，我们确定了可分为四个亚结构的稳定剂。一些稳定剂表现出纳摩尔 EC 50值，比筛选命中提高了 3000 倍。晶体结构揭示了与筛选命中未利用的保守酪氨酸残基的关键 π-π 堆积相互作用。这些数据为开发具有改进的结合选择性和增强的物理化学性质的 LC 稳定剂提供了基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00339

文献信息

• [EN] BENZOPYRANE AND IMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL FOR THE STABILIZATION OF AMYLOIDOGENIC IMMUNOGLOBULIN LIGHT CHAINS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE STABILISATION DE BENZOPYRANE ET D'IMIDAZOLE UTILISÉS POUR LA STABILISATION DE CHAÎNES LÉGÈRES D'IMMUNOGLOBULINES AMYLOÏDOGÉNIQUES
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2020205683A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  In immunoglobulin light chain amyloidosis (AL), the unique antibody light chain (LC) protein that is secreted by monoclonal plasma cells in each patient misfolds and/or aggregates, a process leading to organ degeneration. For treating AL patients, such as those with substantial cardiac involvement who have difficulty tolerating existing chemotherapy regimens, provided herein are small molecule compounds of Formula Ia, Formula Ib, and Formula II that are kinetic stabilizers of the native dimeric structure of full-length LCs, which compounds can slow or stop the amyloidogenicity cascade at its origin.

  在免疫球蛋白轻链淀粉样变性（AL）中，每位患者体内由单克隆浆细胞分泌的独特抗体轻链（LC）蛋白会错误折叠和/或聚集，导致器官退化的过程。为了治疗AL患者，例如那些存在严重心脏受累且难以耐受现有化疗方案的患者，本文提供了化学式Ia、化学式Ib和化学式II的小分子化合物，这些化合物是全长LC的动力学稳定剂，可以减缓或停止淀粉样生成性级联反应的起源。
• BENZOPYRANE AND IMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL FOR THE STABILIZATION OF AMYLOIDOGENIC IMMUNOGLOBULIN LIGHT CHAINS
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：EP3946604A1

  公开（公告）日：2022-02-09
• STABILIZATION OF AMYLOIDOGENIC IMMUNOGLOBULIN LIGHT CHAINS
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US20220204485A1

  公开（公告）日：2022-06-30

  In immunoglobulin light chain amyloidosis (AL), the unique antibody light chain (LC) protein that is secreted by monoclonal plasma cells in each patient misfolds and/or aggregates, a process leading to organ degeneration. For treating AL patients, such as those with substantial cardiac involvement who have difficulty tolerating existing chemotherapy regimens, provided herein are small molecule compounds of Formula Ia, Formula Ib, and Formula II that are kinetic stabilizers of the native dimeric structure of full-length LCs, which compounds can slow or stop the amyloidogenicity cascade at its origin.
• Discovery of Potent Coumarin-Based Kinetic Stabilizers of Amyloidogenic Immunoglobulin Light Chains Using Structure-Based Design
  作者：Nicholas L. Yan、Diogo Santos-Martins、Reji Nair、Alan Chu、Ian A. Wilson、Kristen A. Johnson、Stefano Forli、Gareth J. Morgan、H. Michael Petrassi、Jeffery W. Kelly

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00339

  日期：2021.5.13

  interface between the two variable domains of the LC homodimer. We hypothesized that extending the stabilizers beyond this initially characterized binding site would improve affinity. Here, using protease sensitivity assays, we identified stabilizers that can be divided into four substructures. Some stabilizers exhibit nanomolar EC50 values, a 3000-fold enhancement over the screening hits. Crystal structures

  在免疫球蛋白轻链 (LC) 淀粉样变性中，瞬时展开或展开和蛋白水解使 LC 蛋白聚集，从而导致潜在的致命器官损伤。一种在动力学上稳定 LC 的药物可以抑制聚集；然而，LC序列是可变的并且没有天然配体，阻碍了药物开发工作。我们之前确定了高通量筛选命中，这些命中与 LC 同源二聚体的两个可变域之间的界面处的位点结合。我们假设将稳定剂延伸到最初表征的结合位点之外会提高亲和力。在这里，使用蛋白酶敏感性测定，我们确定了可分为四个亚结构的稳定剂。一些稳定剂表现出纳摩尔 EC 50值，比筛选命中提高了 3000 倍。晶体结构揭示了与筛选命中未利用的保守酪氨酸残基的关键 π-π 堆积相互作用。这些数据为开发具有改进的结合选择性和增强的物理化学性质的 LC 稳定剂提供了基础。