2-(2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-(2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
• 英文别名: 2-(2-(1,1-Difluoroethyl)-4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane；2-[2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
• 化学式: C₁₄H₁₈BF₃O₂
• 分子量: 286.102
• InChiKey: LSXHIUPUPGBLNT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.24
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  18.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 46.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  铃木偶联到C–H活化策略的选择性雌激素受体降解剂（SERD）LSZ102的合成开发

  摘要：

  描述了从药物化学合成到精简的大规模生产路线的选择性雌激素受体降解剂（SERD）候选药物LSZ102的合成方法的发展。LSZ102的合成在总产率，所有色谱纯化方法的去除以及步骤数量的减少方面都可以通过重新考虑原始的断开策略而得到显着改善。最终工艺的关键特征包括通过Higa环化构建苯并噻吩核心，使用Pd催化的芳基溴化羟基化作用的后期酚化以及通过Pd催化的CH活化步骤进行的最终组装。可以显着提高总产量，并可以降低成本。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00076
• 作为产物：
  描述：

  2'-溴-5'-氟苯乙酮 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sulfur tetrafluoride 、 氢氟酸 、 potassium acetate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， -70.0~100.0 ℃ 、1.47 MPa 条件下， 反应 45.5h， 生成 2-(2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
  参考文献：
  名称：

  铃木偶联到C–H活化策略的选择性雌激素受体降解剂（SERD）LSZ102的合成开发

  摘要：

  描述了从药物化学合成到精简的大规模生产路线的选择性雌激素受体降解剂（SERD）候选药物LSZ102的合成方法的发展。LSZ102的合成在总产率，所有色谱纯化方法的去除以及步骤数量的减少方面都可以通过重新考虑原始的断开策略而得到显着改善。最终工艺的关键特征包括通过Higa环化构建苯并噻吩核心，使用Pd催化的芳基溴化羟基化作用的后期酚化以及通过Pd催化的CH活化步骤进行的最终组装。可以显着提高总产量，并可以降低成本。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00076

文献信息

• Discovery of LSZ102, a Potent, Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) for the Treatment of Estrogen Receptor Positive Breast Cancer
  作者：George S. Tria、Tinya Abrams、Jason Baird、Heather E. Burks、Brant Firestone、L. Alex Gaither、Lawrence G. Hamann、Guo He、Christina A. Kirby、Sunkyu Kim、Franco Lombardo、Kaitlin J. Macchi、Donald P. McDonnell、Yuji Mishina、John D. Norris、Jill Nunez、Clayton Springer、Yingchuan Sun、Noel M. Thomsen、Chunrong Wang、Jianling Wang、Bing Yu、Choi-Lai Tiong-Yip、Stefan Peukert

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01682

  日期：2018.4.12

  In breast cancer, estrogen receptor alpha (ERα) positive cancer accounts for approximately 74% of all diagnoses, and in these settings, it is a primary driver of cell proliferation. Treatment of ERα positive breast cancer has long relied on endocrine therapies such as selective estrogen receptor modulators, aromatase inhibitors, and selective estrogen receptor degraders (SERDs). The steroid-based anti-estrogen

  在乳腺癌中，雌激素受体α（ERα）阳性癌约占所有诊断的74％，在这些情况下，它是细胞增殖的主要驱动力。ERα阳性乳腺癌的治疗长期以来一直依靠内分泌疗法，例如选择性雌激素受体调节剂，芳香酶抑制剂和选择性雌激素受体降解剂（SERD）。基于类固醇的抗雌激素性氟维司群（5）是唯一获得批准的SERD，对以前未接受内分泌治疗的患者以及在接受其他内分泌治疗后进展的患者中均有效。然而，由于其较差的理化性质，其功效可能受到限制。我们描述了设计和合成一系列有效的含苯并噻吩的化合物，这些化合物表现出口服生物利用度和作为SERDs的临床前活性。本文最终鉴定了LSZ102（10），这是一种在临床开发中用于治疗ERα阳性乳腺癌的化合物。
• 一种选择性雌激素受体降解剂及其中间体的 制备方法
  申请人：上海皓元医药股份有限公司

  公开号：CN111646972B

  公开（公告）日：2021-06-29

  本发明涉及一种基于苯并噻吩的选择性雌激素受体降解剂(LSZ‑102)及其中间体的制备方法。LSZ‑102的制备方法包括如下步骤：a、化合物1与化合物2进行取代反应得到化合物3；b、化合物3与还原剂进行还原反应得到化合物4；c、化合物4与碘化剂进行碘代反应得到化合物5；d、化合物5与化合物6进行Heck反应得到LSZ‑102中间体化合物A；e、化合物A与溴化剂进行溴代反应，得到化合物7；f、化合物7进行脱烷基反应，得到化合物8；和g、化合物8与化合物9进行Suzuki偶联反应，得到化合物LSZ‑102。本发明的方法起始物价格低廉，反应路线短，各步反应条件温和，操作简便，收率高，适合工业化生产。
• Selective ortho-Metalation of a Fluoroarene with Knochel–Hauser Base and Reactions with Various Electrophiles
  作者：Markus Baenziger、Sumesh Eswaran、Yifan Jiang、Gopu Kasinathan

  DOI：10.1055/s-0037-1611938

  日期：2019.4

  Abstract Selective ortho-metalation of 1-bromo-2-(1,1-difluoroethyl)-4-fluorobenzene was achieved with the Knochel–Hauser base (TMPMgCl·LiCl) in position 5 of the aromatic ring. The magnesiated intermediate was reacted with a variety of electrophiles to obtain the products in good yields. The work was successfully extended to a Negishi coupling, after transmetalation with ZnCl2 and Pd-catalyzed reaction

  摘要 在芳香环第5位使用Knochel-Hauser碱（TMPMgCl·LiCl）可以实现1-溴-2-（1,1-二氟乙基）-4-氟苯的选择性邻位金属化。氧化镁中间体与多种亲电试剂反应，以高收率获得产物。在用ZnCl 2进行金属转移和与4-碘甲苯进行Pd催化反应后，该工作成功地扩展到了Negishi偶联。 在芳香环第5位使用Knochel-Hauser碱（TMPMgCl·LiCl）可以实现1-溴-2-（1,1-二氟乙基）-4-氟苯的选择性邻位金属化。氧化镁中间体与多种亲电试剂反应，以高收率获得产物。在用ZnCl 2进行金属转移和与4-碘甲苯进行Pd催化反应后，该工作成功地扩展到了Negishi偶联。
• Discovery of Thieno[2,3-<i>e</i>]indazole Derivatives as Novel Oral Selective Estrogen Receptor Degraders with Highly Improved Antitumor Effect and Favorable Druggability
  作者：Zhengyu Lu、Yangzhi Cao、Dan Zhang、Xin Meng、Bin Guo、Deyu Kong、Yushe Yang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00008

  日期：2022.4.14

  Endocrine therapies in the treatment of early and metastatic estrogen receptor α positive (ERα+) breast cancer (BC) are greatly limited by de novo and acquired resistance. Selective estrogen receptor degraders (SERDs) like fulvestrant provide new strategies for endocrine therapy combinations due to unique mechanisms. Herein, we disclose our structure-based optimization of LSZ102 by replacing 6-hydroxybenzothiophene

  内分泌治疗在早期和转移性雌激素受体 α 阳性 (ERα+) 乳腺癌 (BC) 的治疗中受到新发耐药和获得性耐药的极大限制。由于独特的机制，选择性雌激素受体降解剂 (SERD) （如氟维司群）为内分泌治疗组合提供了新策略。在此，我们通过用 6 H-噻吩并[2,3 - e ]吲唑代替 6-羟基苯并噻吩，公开了基于结构的 LSZ102 优化。随后的丙烯酸 degron 修饰使我们将化合物40确定为首选候选者。一般来说，化合物40显示出比先导 LSZ102 更好的药理学特征，表现出对野生型或他莫昔芬抗性 MCF-7 细胞的生长抑制，有效的 ERα 降解，以及优越的药代动力学特性，包括大脑在内的定向靶组织分布，以及强大的抗肿瘤功效小鼠乳腺癌异种移植模型。目前，40 个正在临床前试验中进行评估。
• Microtiter Plate (MTP) Reaction Screening and Optimization of Surfactant Chemistry: Examples of Suzuki–Miyaura and Buchwald–Hartwig Cross-Couplings in Water
  作者：Cara E. Brocklehurst、Fabrice Gallou、J. Constanze D. Hartwieg、Marco Palmieri、Dominik Rufle

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00200

  日期：2018.10.19

  method to evaluate Suzuki–Miyaura and Buchwald–Hartwig coupling reactions under aqueous surfactant conditions has been established, leading to high yielding and highly selective Suzuki–Miyaura and Buchwald–Hartwig reactions under mild reaction temperatures and ecologically improved conditions. The screening method highlighted the utility of Buchwald–Hartwig third generation precatalysts for unprecedented

  建立了一种在水性表面活性剂条件下评估Suzuki–Miyaura和Buchwald–Hartwig偶联反应的筛选方法，从而在温和的反应温度和生态改善的条件下实现了高收率和高选择性的Suzuki–Miyaura和Buchwald–Hartwig反应。筛选方法突显了布赫瓦尔德-哈特维格第三代预催化剂在水中前所未有的高转化率下的布赫瓦尔德-哈特维格C-N偶联反应的实用性。