VRC-4156

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: VRC-4156
• 英文别名: (2S)-N1-[2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N1,N2-bis(3-methylbutyl)-1,2-pyrrolidinedicarboxamide；(2S)-1-N-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-N,2-N-bis(3-methylbutyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
• 化学式: C₁₈H₃₄N₄O₄
• 分子量: 370.492
• InChiKey: NOXZTWCSCDTWKJ-HNNXBMFYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (3-Methyl-butylamino)-acetic acid methyl ester 在 碳酸氢钠 、 三氟乙酸 作用下， 以 吡啶 、 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 VRC-4156
  参考文献：
  名称：

  N-Alkyl Urea Hydroxamic Acids as a New Class of Peptide Deformylase Inhibitors with Antibacterial Activity

  摘要：

  摘要肽变形酶（PDF）是一种原核生物金属酶，对细菌生长至关重要，是开发抗菌剂的新靶点。之前报道的所有具有足够抗菌活性的 PDF 抑制剂都有一个共同的结构特征，即在 P1′位点上有一个 2-取代的烷酰基。通过迭代平行合成和传统药物化学的结合，我们发现了一类新的 PDF 抑制剂，其 P1′位点上含有 N-烷基脲。我们发现了对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体（包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）的 MIC ≤4 μg/ml 的化合物。抑制 EscherichiacoliNi-PDF 50%酶活性所需的浓度（IC50s）≤0.1 μM，这表明了抑制剂的特异性。此外，这些化合物对 PDF 具有很高的选择性，对母细胞蛋白酶和其他哺乳动物金属蛋白酶的 IC50 始终为 >200 μM。结构-活性关系分析确定了可提高效力和降低细胞毒性的优选替代物。其中一种化合物（VRC4307）与 PDF 进行了共晶体化，并确定了分辨率为 1.7 Å 的酶抑制剂结构。这一结构信息表明，脲化合物的结合位置与之前确定的琥珀酸羟肟酸酯的结合位置相似。在小鼠保护试验中，VRC4232 和 VRC4307 这两种化合物显示出体内疗效，50% 的保护剂量分别为 30.8 毫克/千克体重和 17.9 毫克/千克体重。这些 N-烷基脲羟肟酸为确定可用作抗菌剂的新型 PDF 抑制剂提供了一个起点。

  DOI：

  10.1128/aac.46.9.2752-2764.2002