tert-butyl 4-hydroxy-2-(methylthio)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 硫醚类
• 英文名称: tert-butyl 4-hydroxy-2-(methylthio)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl 4-hydroxy-2-methylsulfanyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-7-carboxylate；tert-butyl 4-hydroxy-2-(methylthio)-5,6-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(8H)-carboxylate；tert-butyl 2-methylsulfanyl-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7-carboxylate
• 化学式: C₁₃H₁₉N₃O₃S
• 分子量: 297.378
• InChiKey: ZPZUVJHFTNTICY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  96.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-hydroxy-2-(methylthio)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 benzyl (S)-4-(7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  通过第一个可逆共价 PROTAC 高效靶向致癌 KRASG12C 降解

  摘要：

  KRAS 是最常发生突变的癌基因，在驱动多种癌症的发生和进展中起主要作用。尝试使用 PROTAC 策略降解癌基因 KRAS G12C已被认为是对抗癌症的替代策略。然而，不可逆的 PROTAC 可能会损害亚化学计量活性以降低效力。在此，我们报告了 YF135 的开发，这是第一个能够招募 VHL 介导的 KRAS G12C蛋白酶体降解的可逆共价 PROTAC 。YF135 诱导内源性 KRAS G12C的快速和持续降解，并以可逆方式减弱 H358 和 H23 细胞中的 pERK 信号传导。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.114088
• 作为产物：
  描述：

  N-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐 在 乙醇 、 sodium 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 84.08h， 生成 tert-butyl 4-hydroxy-2-(methylthio)-5,8-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidine-7(6H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRIMIDINE-BASED BICYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF HIV INFECTION
  [FR] BICYCLES À BASE DE PYRIMIDINE UTILISÉS EN TANT QU'AGENTS ANTIVIRAUX POUR LE TRAITEMENT ET LA PRÉVENTION D'UNE INFECTION PAR LE VIH

  摘要：

  本发明涉及具有抑制HIV复制作用的嘧啶衍生物。本发明提供了新的嘧啶化合物，用于治疗和预防HIV介导的疾病。该发明还涉及含有药物的制药组合物。该发明还涉及上述化合物在治疗和/或预防HIV感染（人类免疫缺陷病毒）的受HIV感染的受试者或有HIV感染风险的受试者中的使用。

  公开号：

  WO2021167495A1

文献信息

• [EN] RAS PROTEIN DEGRADERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE LA PROTÉINE RAS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DE CEUX-CI ET LEURS APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：BIOTHERYX INC

  公开号：WO2021051034A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  Provided herein are RAS protein degraders, e.g., a compound of Formula (I), and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a RAS-mediated disorder, disease, or condition.

  本文提供了RAS蛋白降解剂，例如化合物式（I）的化合物，以及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善RAS介导的疾病、疾病或症状的方法。
• [EN] KRAS G12C INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KRAS G12C
  申请人：MIRATI THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017201161A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  The present invention relates to compounds that inhibit KRas G12C. In particular, the present invention relates to compounds that irreversibly inhibit the activity of KRas G12C, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of use therefor.

  本发明涉及抑制KRas G12C的化合物。特别是，本发明涉及不可逆地抑制KRas G12C活性的化合物，包括含有这些化合物的药物组合物及其使用方法。
• KRAS G12C INHIBITORS
  申请人：Mirati Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190144444A1

  公开（公告）日：2019-05-16

  The present invention relates to compounds that inhibit KRas G12C. In particular, the present invention relates to compounds that irreversibly inhibit the activity of KRas G12C, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of use therefor.

  本发明涉及抑制KRas G12C的化合物。特别地，本发明涉及不可逆抑制KRas G12C活性的化合物、包含这些化合物的药物组合物及其使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF KRAS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS DE DÉGRADATION CIBLÉE DE KRAS
  申请人：ARVINAS OPERATIONS INC

  公开号：WO2021207172A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  Bifunctional compounds, which find utility as modulators of Kirsten ras sarcoma protein (KRas or KRAS), are described herein. In particular, the hetero-bifunctional compounds of the present disclosure contain on one end a moiety that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds KRas, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The heterobifunctional compounds of the present disclosure exhibit a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aberrant regulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本发明描述了双功能化合物，其可用作Kirsten ras肉瘤蛋白（KRas或KRAS）的调节剂。特别是，本公开的杂双功能化合物在一端包含一个与Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶结合的部分，在另一端包含一个与KRas结合的部分，使得目标蛋白被置于泛素连接酶附近，以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本发明公开的杂双功能化合物展示了与目标蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。可通过本发明公开的化合物和组合物治疗或预防由目标蛋白异常调节引起的疾病或失调。
• 一种四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物及其在医药上的应用
  申请人：四川海思科制药有限公司

  公开号：CN112442029A

  公开（公告）日：2021-03-05

  本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与KRas‑G12C活性或表达量相关疾病的药物中的应用。