(3aS*,4R*,8aS*,8bR*)-2-(4-fluorobenzyl)-4-phenylhexahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-1,3(2H,4H)-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (3aS*,4R*,8aS*,8bR*)-2-(4-fluorobenzyl)-4-phenylhexahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-1,3(2H,4H)-dione
• 英文别名: (3aS,4R,8aS,8bR)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-phenyl-4,6,7,8,8a,8b-hexahydro-3aH-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-1,3-dione
• 化学式: C₂₂H₂₁FN₂O₂
• 分子量: 364.419
• InChiKey: JRWGGFAAWXEFJO-MUGJNUQGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  40.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (E)-N-烯丙基-1-苯基甲亚胺 在 Hoveyda-Grubbs catalyst second generation 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 20.0~150.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 24.0h， 生成 (3aS*,4R*,8aS*,8bR*)-2-(4-fluorobenzyl)-4-phenylhexahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizine-1,3(2H,4H)-dione
  参考文献：
  名称：

  未活化的甲亚胺基叶酸的顺序无金属热1,3-偶极环加成反应

  摘要：

  烯丙基胺和芳族或杂芳族醛与马来酰亚胺，1，1-和1，2-双（苯磺酰基）乙烯的未活化偶氮甲亚胺基的热1，3-偶极环加成反应可中等至良好地得到内--2,5-反式环加合物产量。DFT计算提供了证据，证明根据Curtin-Hammett原理，观察到的非对映选择性取决于S和W烷基之间的异构化。DFT计算还解释了对于2-吡啶基和2-噻吩基衍生物观察到的不同的非对映异构体比率，其中由于异构化障碍和限速步骤（内酯形成障碍）之间的竞争性，不可能进行异构化。该方法应用于三环凝血酶抑制剂的非对映选择性合成。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.8b01292

文献信息

• A fluorine scan of the phenylamidinium needle of tricyclic thrombin inhibitors: effects of fluorine substitution on pK_aand binding affinity and evidence for intermolecular C–F⋯CN interactions
  作者：Jacob Olsen、Paul Seiler、Björn Wagner、Holger Fischer、Thomas Tschopp、Ulrike Obst-Sander、David W. Banner、Manfred Kansy、Klaus Müller、François Diederich

  DOI：10.1039/b402515f

  日期：——

  The H-atoms of the phenylamidinium needle of tricyclic thrombin inhibitors, which interacts with Asp189 at the bottom of the selectivity pocket S1 of the enzyme, were systematically exchanged with F-atoms in an attempt to improve the pharmacokinetic properties by lowering the pKa value. Both the pKa values and the inhibitory constants Ki against thrombin and trypsin were decreased upon F-substitution. Interestingly, linear free energy relationships (LFERs) revealed that binding affinity against thrombin is much more affected by a decrease in pKa than the affinity against trypsin. Surprising effects of F-substitutions in the phenylamidinium needle on the pKa value of the tertiary amine centre in the tricyclic scaffold of the inhibitors were observed and subsequently rationalised by X-ray crystallographic analysis and ab initio calculations. Evidence for highly directional intermolecular C–F⋯CN interactions was obtained by analysis of small-molecule X-ray crystal structures and investigations in the Cambridge Structural Database (CSD).

  三环凝血酶抑制剂的苯基氨定针中的氢原子与酶选择性口袋 S1 底部的 Asp189 发生相互作用，系统地将这些氢原子替换为氟原子，试图通过降低 pKa 值来改善药代动力学特性。F-替代后，pKa 值以及对凝血酶和胰蛋白酶的抑制常数 Ki 均有所降低。有趣的是，线性自由能关系（LFERs）显示，与胰蛋白酶相比，pKa 值的降低对凝血酶的结合亲和力影响更大。在苯基氨定针的 F-替代对抑制剂三环骨架中的三级胺中心 pKa 值的影响上观察到了意外现象，随后通过 X 射线晶体学分析和从头计算进行了合理化。通过对小分子 X 射线晶体结构的分析和剑桥结构数据库（CSD）的研究，获得了强方向性分子间 C–F⋯CN 交互作用的证据。