2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethan-1-aminium 2,2,2-trifluoroacetate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethan-1-aminium 2,2,2-trifluoroacetate
• 英文别名: 4-((2-aminoethyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione trifluoroacetic acid salt；N-[2-Aminoethyl] Pomalidomide TFA Salt；4-(2-aminoethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione;2,2,2-trifluoroacetic acid
• 化学式: C₂HF₃O₂*C₁₅H₁₆N₄O₄
• 分子量: 430.34
• InChiKey: OXSMNKJVQUZNEJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.09
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  163
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethan-1-aminium 2,2,2-trifluoroacetate 在 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 、 2-肟氰乙酸乙酯 、 N,N'-二异丙基碳二亚胺 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-N-(2-(1-(4-((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethyl)amino)-4-oxobutyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)-4-methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  选择性靶向p38α和p38β降解的小分子PROTAC的最佳接头长度。

  摘要：

  我们报道了选择性靶向p38α和p38β降解的异双功能小分子的设计。这些靶向蛋白质水解的嵌合体（PROTAC）基于p38α和p38β的ATP竞争性抑制剂，后者与沙利度胺类似物相连以募集Cereblon E3泛素连接酶复合物。通过使用铜催化的“喀哒”反应可促进化合物的合成。我们表明，优化连接子的长度和组成对于这些PROTAC的降解诱导活性至关重要。我们提供的证据表明，这些化合物可以诱导p38α和p38β的降解，但是在几种哺乳动物细胞系中，在纳摩尔浓度下没有其他相关的激酶。因此，PROTACs抑制压力和细胞因子诱导的p38α信号传导。我们的化合物有助于理解PROTAC的发展，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112451
• 作为产物：
  描述：

  3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐 在 sodium acetate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethan-1-aminium 2,2,2-trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  发现具有小分子细胞力且能够实现肿瘤消退的Bromodomain和末端（BET）蛋白小分子降解剂。

  摘要：

  由BRD2，BRD3，BRD4和睾丸特异的BRDT成员组成的溴结构域和末端外（BET）家族蛋白是表观遗传“阅读器”，并在基因转录的调控中起关键作用。BET蛋白被认为是癌症和其他人类疾病的有吸引力的治疗靶标。近来，基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）概念已经设计了异双功能小分子BET降解物以诱导BET蛋白降解。本文中，我们介绍了新型PROTAC BET降解剂的设计，合成和评估。最有希望的化合物之一23在RS4; 11白血病细胞系中以低至30 pM的浓度有效降解BRD4蛋白，在抑制RS4; 11细胞生长方面达到51 pM的IC50值，并诱导快速的肿瘤消退。体内针对RS4；11种异种移植肿瘤。这些数据确定了化合物23（BETd-260 / ZBC260）是高效且有效的BET降解剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01816

文献信息

• [EN] RAS PROTEIN DEGRADERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE LA PROTÉINE RAS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DE CEUX-CI ET LEURS APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：BIOTHERYX INC

  公开号：WO2021051034A1

  公开（公告）日：2021-03-18

  Provided herein are RAS protein degraders, e.g., a compound of Formula (I), and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a RAS-mediated disorder, disease, or condition.

  本文提供了RAS蛋白降解剂，例如化合物式（I）的化合物，以及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善RAS介导的疾病、疾病或症状的方法。
• [EN] REGULATING CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS<br/>[FR] RÉGULATION DE RÉCEPTEURS D'ANTIGÈNES CHIMÉRIQUES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148440A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  This invention is in the area of compositions and methods for regulating chimeric antigen receptor immune effector cell, for example T-cell (CAR-T), therapy to modulate associated adverse inflammatory responses, for example, cytokine release syndrome and tumor lysis syndrome, using targeted protein degradation.

  这项发明涉及用于调节嵌合抗原受体免疫效应细胞（例如T细胞（CAR-T））治疗以调节相关的不良炎症反应的组合物和方法，例如细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征，通过靶向蛋白质降解。
• [EN] TUNABLE ENDOGENOUS PROTEIN DEGRADATION WITH HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS<br/>[FR] DÉGRADATION MODULABLE DE PROTÉINE ENDOGÈNE AVEC DES COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148443A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  The present invention provides a means to modulate gene expression in vivo in a manner that avoids problems associated with CRISPR endogenous protein knock-out or knock-in strategies and strategies that provide for correction, or alteration, of single nucleotides. The invention includes inserting into the genome a nucleotide encoding a heterobifunctional compound targeting protein (dTAG) in-frame with the nucleotide sequence of a gene encoding an endogenously expressed protein of interest which, upon expression, produces an endogenous protein-dTAG hybrid protein. This allows for targeted protein degradation of the dTAG and the fused endogenous protein using a heterobifunctional compound.

  本发明提供了一种在体内调节基因表达的方法，避免了与CRISPR内源蛋白敲除或敲入策略以及提供单个核苷酸修正或改变的策略相关的问题。该发明包括将编码靶向蛋白（dTAG）的异双功能化合物的核苷酸插入基因组中，与编码感兴趣的内源表达蛋白的基因的核苷酸序列同框，表达后产生内源蛋白-dTAG杂交蛋白。这允许使用异双功能化合物对dTAG和融合的内源蛋白进行靶向蛋白降解。
• Design, Synthesis, and Evaluation of Potent, Selective, and Bioavailable AKT Kinase Degraders
  作者：Xufen Yu、Jia Xu、Ling Xie、Li Wang、Yudao Shen、Kaitlyn M. Cahuzac、Xian Chen、Jing Liu、Ramon E. Parsons、Jian Jin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01476

  日期：2021.12.23

  two compounds selectively induced robust AKT protein degradation, inhibited downstream signaling, and suppressed cancer cell proliferation. Moreover, these two degraders exhibited good plasma exposure levels in mice through intraperitoneal injection. Overall, our comprehensive SAR studies led to the discovery of degraders 13 and 25, which are potentially useful chemical tools to investigate biological

  丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT 作为磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标 (m-TOR) 信号通路的关键节​​点发挥作用。AKT 的异常激活和过度表达与许多人类癌症密切相关。迄今为止，仅报道了两种没有构效关系 (SAR) 结果的 AKT 降解剂。通过对各种接头、E3 连接酶配体和 AKT 结合部分的广泛 SAR 研究，我们确定了两种新型且有效的 AKT 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂：von Hippel–Lindau (VHL)-recruiting degrader 13 (MS98) 和 cereblon (CRBN) )-招募降级者25（MS170）。这两种化合物选择性地诱导强烈的 AKT 蛋白降解，抑制下游信号传导，并抑制癌细胞增殖。此外，这两种降解剂通过腹膜内注射在小鼠体内表现出良好的血浆暴露水平。总的来说，我们全面的 SAR 研究导致了降
• Discovery of a Small-Molecule Degrader of Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins with Picomolar Cellular Potencies and Capable of Achieving Tumor Regression
  作者：Bing Zhou、Jiantao Hu、Fuming Xu、Zhuo Chen、Longchuan Bai、Ester Fernandez-Salas、Mei Lin、Liu Liu、Chao-Yie Yang、Yujun Zhao、Donna McEachern、Sally Przybranowski、Bo Wen、Duxin Sun、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01816

  日期：2018.1.25

  BET protein degradation. Herein, we present our design, synthesis, and evaluation of a new class of PROTAC BET degraders. One of the most promising compounds, 23, effectively degrades BRD4 protein at concentrations as low as 30 pM in the RS4;11 leukemia cell line, achieves an IC50 value of 51 pM in inhibition of RS4;11 cell growth and induces rapid tumor regression in vivo against RS4;11 xenograft tumors

  由BRD2，BRD3，BRD4和睾丸特异的BRDT成员组成的溴结构域和末端外（BET）家族蛋白是表观遗传“阅读器”，并在基因转录的调控中起关键作用。BET蛋白被认为是癌症和其他人类疾病的有吸引力的治疗靶标。近来，基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）概念已经设计了异双功能小分子BET降解物以诱导BET蛋白降解。本文中，我们介绍了新型PROTAC BET降解剂的设计，合成和评估。最有希望的化合物之一23在RS4; 11白血病细胞系中以低至30 pM的浓度有效降解BRD4蛋白，在抑制RS4; 11细胞生长方面达到51 pM的IC50值，并诱导快速的肿瘤消退。体内针对RS4；11种异种移植肿瘤。这些数据确定了化合物23（BETd-260 / ZBC260）是高效且有效的BET降解剂。