5-(N-isopropyl-N-methylsulfamoyl)-2-((4-methoxyphenyl)thio)benzoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 硫醚类
• 英文名称: 5-(N-isopropyl-N-methylsulfamoyl)-2-((4-methoxyphenyl)thio)benzoic acid
• 英文别名: 2-(4-Methoxyphenyl)sulfanyl-5-[methyl(propan-2-yl)sulfamoyl]benzoic acid；2-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-5-[methyl(propan-2-yl)sulfamoyl]benzoic acid
• 化学式: C₁₈H₂₁NO₅S₂
• 分子量: 395.5
• InChiKey: RKJXIRNKSLSTPR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(N-isopropyl-N-methylsulfamoyl)-2-((4-methoxyphenyl)thio)benzoic acid 在 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 (5-(N-isopropyl-N-methylsulfamoyl)-2-((4-methoxyphenyl)thio)benzoyl)-D-tyrosine
  参考文献：
  名称：

  从DNA编码文库中分离出来的β2-肾上腺素能受体的小分子正变构调节剂。

  摘要：

  在β2-肾上腺素能受体（β2AR）上进行的常规药物发现工作导致了几乎只与受体的激素结合正构位点结合的配体的发展。但是，针对主要未开发且在进化上独特的变构位点，具有开发比正构配体更少副作用的更特异性药物的潜力。使用我们最近开发的用DNA编码的小分子文库筛选G蛋白偶联受体（GPCR）的方法，我们发现并表征了第一个β2AR小分子正构构调节剂（PAM）-化合物（Cmpd）-6 [[ R）-N-（4-氨基-1-（4-（叔丁基）苯基）-4-氧代丁烷-2-基）-5-（N-异丙基-N-甲基氨磺酰基）-2-（（4-甲氧基苯基]硫代）苯甲酰胺]及其类似物。我们使用了被高亲和性激动剂占据的纯化人β2AR，用于基于亲和力的筛选超过5亿种不同的文库化合物，产生了Cmpd-6。它对激动剂占据的β2AR表现出低的微摩尔亲和力，并且与正构激动剂表现出正的协同作用，从而增强了它们与受体的结合并稳定了其活性状态。Cmpd-6

  DOI：

  10.1124/mol.118.111948
• 作为产物：
  描述：

  4-甲氧基苯硫酚 、 2-fluoro-5-[[methyl(1-methylethyl)amino]sulfonyl]benzoic acid 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 42.0h， 以63%的产率得到5-(N-isopropyl-N-methylsulfamoyl)-2-((4-methoxyphenyl)thio)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  从DNA编码文库中分离出来的β2-肾上腺素能受体的小分子正变构调节剂。

  摘要：

  在β2-肾上腺素能受体（β2AR）上进行的常规药物发现工作导致了几乎只与受体的激素结合正构位点结合的配体的发展。但是，针对主要未开发且在进化上独特的变构位点，具有开发比正构配体更少副作用的更特异性药物的潜力。使用我们最近开发的用DNA编码的小分子文库筛选G蛋白偶联受体（GPCR）的方法，我们发现并表征了第一个β2AR小分子正构构调节剂（PAM）-化合物（Cmpd）-6 [[ R）-N-（4-氨基-1-（4-（叔丁基）苯基）-4-氧代丁烷-2-基）-5-（N-异丙基-N-甲基氨磺酰基）-2-（（4-甲氧基苯基]硫代）苯甲酰胺]及其类似物。我们使用了被高亲和性激动剂占据的纯化人β2AR，用于基于亲和力的筛选超过5亿种不同的文库化合物，产生了Cmpd-6。它对激动剂占据的β2AR表现出低的微摩尔亲和力，并且与正构激动剂表现出正的协同作用，从而增强了它们与受体的结合并稳定了其活性状态。Cmpd-6

  DOI：

  10.1124/mol.118.111948

文献信息

• SYSTEM AND METHOD FOR HOMOGENOUS GPCR PHOSPHORYLATION AND IDENTIFICATION OF BETA-2 ADRENERGIC RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
  申请人：Duke University

  公开号：US20190241642A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  The disclosure is directed to a G-protein coupled receptor complex. The complex includes (i) a chimeric G protein-coupled receptor (GPCR) comprising a non-native amino acid sequence located within the C-terminus of the GPCR and a synthetic phosphopeptide ligated to the non-native amino acid sequence; and (ii) a β-arrestin (βarr) protein bound to the C-terminus of the GPCR. The disclosure also provides an in vitro method for producing the aforementioned complex, as well as methods for identifying compounds or ligands which bind to and modulate the activity of the complex. Positive allosteric modulators of the β2 adrenergic receptor identified by screening a DNA-encoded library potentiate the activity of β2 agonists and have application in the treatment of obstructive airway disease, bronchospasm, or pre-term labor.

  该披露涉及一个G蛋白偶联受体复合物。该复合物包括(i) 一个嵌合G蛋白偶联受体（GPCR），其中包括位于GPCR C-末端内的非天然氨基酸序列和与非天然氨基酸序列连接的合成磷酸肽；以及(ii) 一个结合到GPCR C-末端的β-阻滞蛋白（βarr）。该披露还提供了一种用于生产上述复合物的体外方法，以及用于识别结合并调节复合物活性的化合物或配体的方法。通过筛选DNA编码文库鉴定的β2肾上腺素受体的正向变构调节剂增强β2激动剂的活性，并在治疗阻塞性气道疾病、支气管痉挛或早产劳动中应用。
• Small-Molecule Positive Allosteric Modulators of the<i>β</i>₂-Adrenoceptor Isolated from DNA-Encoded Libraries
  作者：Seungkirl Ahn、Biswaranjan Pani、Alem W. Kahsai、Eva K. Olsen、Gitte Husemoen、Mikkel Vestergaard、Lei Jin、Shuai Zhao、Laura M. Wingler、Paula K. Rambarat、Rishabh K. Simhal、Thomas T. Xu、Lillian D. Sun、Paul J. Shim、Dean P. Staus、Li-Yin Huang、Thomas Franch、Xin Chen、Robert J. Lefkowitz

  DOI：10.1124/mol.118.111948

  日期：2018.8

  approach for screening G protein-coupled receptors (GPCRs) with DNA-encoded small-molecule libraries, we have discovered and characterized the first β2AR small-molecule positive allosteric modulators (PAMs)-compound (Cmpd)-6 [(R)-N-(4-amino-1-(4-(tert-butyl)phenyl)-4-oxobutan-2-yl)-5-(N-isopropyl-N-methylsulfamoyl)-2-((4-methoxyphenyl)thio)benzamide] and its analogs. We used purified human β2ARs, occupied

  在β2-肾上腺素能受体（β2AR）上进行的常规药物发现工作导致了几乎只与受体的激素结合正构位点结合的配体的发展。但是，针对主要未开发且在进化上独特的变构位点，具有开发比正构配体更少副作用的更特异性药物的潜力。使用我们最近开发的用DNA编码的小分子文库筛选G蛋白偶联受体（GPCR）的方法，我们发现并表征了第一个β2AR小分子正构构调节剂（PAM）-化合物（Cmpd）-6 [[ R）-N-（4-氨基-1-（4-（叔丁基）苯基）-4-氧代丁烷-2-基）-5-（N-异丙基-N-甲基氨磺酰基）-2-（（4-甲氧基苯基]硫代）苯甲酰胺]及其类似物。我们使用了被高亲和性激动剂占据的纯化人β2AR，用于基于亲和力的筛选超过5亿种不同的文库化合物，产生了Cmpd-6。它对激动剂占据的β2AR表现出低的微摩尔亲和力，并且与正构激动剂表现出正的协同作用，从而增强了它们与受体的结合并稳定了其活性状态。Cmpd-6