(((1R,2R,5S)-8'-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-2'-((S)-2-hydroxypropyl)-1',5',7'-trioxo-2',5',7',8',9',10'-hexahydro-1'H-spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,3'-imidazo[5,1-a][2,6]naphthyridin]-6'-yl)oxy)methyl isopropyl carbonate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: (((1R,2R,5S)-8'-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-2'-((S)-2-hydroxypropyl)-1',5',7'-trioxo-2',5',7',8',9',10'-hexahydro-1'H-spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,3'-imidazo[5,1-a][2,6]naphthyridin]-6'-yl)oxy)methyl isopropyl carbonate
• 英文别名: [(1'S,3R,5'R)-8-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl)methyl]-2-[(2S)-2-hydroxypropyl]-1,5,7-trioxo-spiro[9,10-dihydroimidazo[5,1-a][2,6]naphthyridine-3,4'-bicyclo[3.1.0]hexane]-6-yl]oxymethyl isopropyl carbonate；[(1'R,3R,5'S)-8-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-2-[(2S)-2-hydroxypropyl]-1,5,7-trioxospiro[9,10-dihydroimidazo[5,1-a][2,6]naphthyridine-3,2'-bicyclo[3.1.0]hexane]-6-yl]oxymethyl propan-2-yl carbonate
• 化学式: C₃₀H₃₃ClFN₃O₈
• 分子量: 618.059
• InChiKey: HIVLZXRWAXGMRA-OEJPJNNHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  四氯三氧化二磷 、 (((1R,2R,5S)-8'-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-2'-((S)-2-hydroxypropyl)-1',5',7'-trioxo-2',5',7',8',9',10'-hexahydro-1'H-spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,3'-imidazo[5,1-a][2,6]naphthyridin]-6'-yl)oxy)methyl isopropyl carbonate 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 1.0h， 以91%的产率得到(((1R,5S)-8'-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1',5',7'-trioxo-2'-((S)-2-(phosphonooxy)-propyl)-2',5',7',8',9',10'-hexahydro-1'H-spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,3'-imidazo[5,1-a][2,6]naphthyridin]-6'-yl)oxy)methyl isopropyl carbonate
  参考文献：
  名称：

  2-吡啶酮类缩醛胺的发现：前药策略，以推进第二代HIV-1整合酶链转移抑制剂。

  摘要：

  寻找类似于HIV整合酶链转移抑制所必需的关键的两种金属结合药效基团的新分子构建体，是药物发现领域中一个充满活力的研究领域。在这里，我们介绍了一种基于MK-0536的2-吡啶酮核心的新型HIV整合酶链转移抑制剂的发现。这些努力导致鉴定出具有出色抗病毒活性和临床前药代动力学特征的两种先导化合物，以支持每天一次的人类剂量预测。在狗中进行的剂量递增PK研究表明，口服吸收受限存在重大问题，需要创新的前药策略来增强母体分子的大剂量血浆暴露。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01037
• 作为产物：
  描述：

  (1R,5S)-bicyclo[3.1.0]hexan-2-one 在 18-冠醚-6 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.75h， 生成 (((1R,2R,5S)-8'-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-2'-((S)-2-hydroxypropyl)-1',5',7'-trioxo-2',5',7',8',9',10'-hexahydro-1'H-spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,3'-imidazo[5,1-a][2,6]naphthyridin]-6'-yl)oxy)methyl isopropyl carbonate
  参考文献：
  名称：

  2-吡啶酮类缩醛胺的发现：前药策略，以推进第二代HIV-1整合酶链转移抑制剂。

  摘要：

  寻找类似于HIV整合酶链转移抑制所必需的关键的两种金属结合药效基团的新分子构建体，是药物发现领域中一个充满活力的研究领域。在这里，我们介绍了一种基于MK-0536的2-吡啶酮核心的新型HIV整合酶链转移抑制剂的发现。这些努力导致鉴定出具有出色抗病毒活性和临床前药代动力学特征的两种先导化合物，以支持每天一次的人类剂量预测。在狗中进行的剂量递增PK研究表明，口服吸收受限存在重大问题，需要创新的前药策略来增强母体分子的大剂量血浆暴露。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01037

文献信息

• Discovery of 2-Pyridinone Aminals: A Prodrug Strategy to Advance a Second Generation of HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitors
  作者：Izzat T. Raheem、Abbas M. Walji、Daniel Klein、John M. Sanders、David A. Powell、Pravien Abeywickrema、Guillaume Barbe、Amrith Bennet、Sophie−Dorothee Clas、David Dubost、Mark Embrey、Jay Grobler、Michael J. Hafey、Timothy J. Hartingh、Daria J. Hazuda、Michael D. Miller、Keith P. Moore、Natasa Pajkovic、Sangita Patel、Vanessa Rada、Paul Rearden、John D. Schreier、John Sisko、Thomas G. Steele、Jean-François Truchon、John Wai、Min Xu、Paul J. Coleman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01037

  日期：2015.10.22

  resemble the critical two-metal binding pharmacophore required for HIV integrase strand transfer inhibition represents a vibrant area of research within drug discovery. Here we present the discovery of a new class of HIV integrase strand transfer inhibitors based on the 2-pyridinone core of MK-0536. These efforts led to the identification of two lead compounds with excellent antiviral activity and preclinical

  寻找类似于HIV整合酶链转移抑制所必需的关键的两种金属结合药效基团的新分子构建体，是药物发现领域中一个充满活力的研究领域。在这里，我们介绍了一种基于MK-0536的2-吡啶酮核心的新型HIV整合酶链转移抑制剂的发现。这些努力导致鉴定出具有出色抗病毒活性和临床前药代动力学特征的两种先导化合物，以支持每天一次的人类剂量预测。在狗中进行的剂量递增PK研究表明，口服吸收受限存在重大问题，需要创新的前药策略来增强母体分子的大剂量血浆暴露。