tert-butyl (3R)-3-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: tert-butyl (3R)-3-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: Tert-butyl (R)-3-((3-methylpyridin-2-YL)amino)piperidine-1-carboxylate
• 化学式: C₁₆H₂₅N₃O₂
• 分子量: 291.393
• InChiKey: DMUDZAOSBIXWFX-CYBMUJFWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  54.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (3R)-3-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium acetate 、 三乙胺 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 tert-butyl (3R)-3-{(3-methylpyridin-2-yl)[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoyl]amino}piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Tetrazole前体药物的区域和对映选择性制备的可扩展途径：PCSK9抑制剂在多克分子级合成中的应用

  摘要：

  描述了数克数量的小分子PCSK9抑制剂（R，S）-3的合成。该路线以安全的多公斤级方法为特征，以制备5-（4-碘-1-甲基-1 H-吡唑-5-基）-2 H-四唑（10）。用手性DMAP催化剂催化四唑10，乙醛和异丁酸酐之间的三组分动态动力学拆分，以多千克级得到对映异构体富集的半缩醛酸酯（S）-12。镁，铁金属和Negishi耦合提供了进入Boc中间体（R，S）-13的通道，将其脱保护得到多克数量的（R，S）-3。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.7b00304
• 作为产物：
  描述：

  (R)-(-)-1-Boc-3-氨基哌啶 、 2-溴-3-甲基吡啶 在 chloro(di-2-norbornylphosphino)(2-dimethylaminoferrocen-1-yl)palladium(II) 、 sodium tert-pentoxide 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 以60%的产率得到tert-butyl (3R)-3-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  肝靶向原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ Kexin 9型合成的小分子抑制剂

  摘要：

  靶向人类核糖体是一种前所未有的治疗方式，具有全基因组选择性挑战。描述了一种以肝脏为靶点的候选药物，可抑制PCSK9的核糖体合成，PCSK9是一种小分子难以吸收的脂质调节剂。该概念的关键是鉴定保留在肝脏中的药理活性两性离子。通透性差的两性离子的口服给药是通过易于被羧酸酯酶1裂解的前药实现的。选择四唑前药的合成至关重要。使用包含人细胞裂解物和与报道分子融合的纯化靶mRNA的无细胞体外翻译测定法来鉴定活性两性离子。18 F-同位素论证明了我们的肝靶向方法。

  DOI：

  10.1002/anie.201708744

文献信息

• SUBSTITUTED AMIDE COMPOUNDS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20140315928A1

  公开（公告）日：2014-10-23

  The present invention is directed at substituted amide compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to reduce plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases, in mammals, including humans.

  本发明涉及替代酰胺化合物，含有这种化合物的药物组合物以及利用这种化合物降低血浆脂质水平，如LDL-胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病，在哺乳动物，包括人类中的应用。
• PIPERIDINE COMPOUNDS AS PCSK9 INHIBITORS
  申请人：SHENZHEN SALUBRIS PHARM CO LTD

  公开号：US20180305346A1

  公开（公告）日：2018-10-25

  One aspect of the invention relates to a series of new PCSK9 inhibitor compounds comprising piperidine ring structures, including compounds of formula (I) and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. Another aspect of the invention relates to methods of treating PCSK9 receptor related diseases comprising administration of one or more compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  这项发明的一个方面涉及一系列新的PCSK9抑制剂化合物，包括含有哌啶环结构的化合物，其中包括式(I)的化合物和/或其药用可接受的盐。该发明的另一个方面涉及治疗PCSK9受体相关疾病的方法，包括给予式(I)的一个或多个化合物或其药用可接受的盐。
• [EN] SUBSTITUTED AMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS D'AMIDE SUBSTITUÉ
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2016055901A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present invention is directed at substituted amide compounds of formula (I), pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to reduce plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases, in mammals, including humans.(Formula I)

  本发明涉及式(I)的取代酰胺化合物，含有这种化合物的药物组合物，以及利用这种化合物降低血浆脂质水平，如LDL-胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病，在哺乳动物中，包括人类。(式I)
• Substituted amide compounds
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US09227956B2

  公开（公告）日：2016-01-05

  The present invention is directed at substituted amide compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to reduce plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases, in mammals, including humans.

  本发明涉及取代酰胺化合物、含有该类化合物的药物组合物及使用该类化合物降低血浆脂质水平，例如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并因此治疗由高水平低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯引起的疾病，例如动脉硬化和心血管疾病，在哺乳动物，包括人类中的应用。
• Small molecule inhibitors of PCSK9. SAR investigations of head and amine groups
  作者：Gary E. Aspnes、Steven B. Coffey、Etzer Darout、Anne-Marie Dechert-Schmitt、Robert G. Dullea、Adam S. Kamlet、Chris Limberakis、Allyn T. Londregan、Kim F. McClure、Elnaz Menhaji-Klotz、David W. Piotrowski、Jana Polivkova、Brian Raymer、Roger B. Ruggeri、Christopher T. Salatto、Meihua Tu、Liuqing Wei、Jun Xiao

  DOI：10.1016/j.bmcl.2023.129394

  日期：2023.8

  efforts to further optimize this series of inhibitors through modulation of the heterocyclic head group and the amine fragment. Some of the effort was guided by an emerging cryo electron microscopy structure of the binding mode of 1 in the ribosome. These efforts led to the identification of 15 that was deemed suitable for evaluation in a humanized PCSK9 mouse model and a rat toxicology study. Compound

  我们之前对新型小分子PCSK9 mRNA 翻译抑制剂的优化工作重点是先导 PF-06446846 的酰胺尾区的经验优化 ( 1 )。这项工作产生了化合物3，其安全性得到了改善。我们假设这种改善与3与非翻译核糖体的结合减少以及转录选择性的明显改善有关。在此，我们描述了我们通过调节杂环头基和胺片段来进一步优化该系列抑制剂的努力。其中一些工作是由一种新兴的1结合模式的冷冻电子显微镜结构引导的。在核糖体中。这些努力导致鉴定出15 种被认为适合在人源化 PCSK9 小鼠模型和大鼠毒理学研究中进行评估的化合物。化合物15表现出血浆 PCSK9 水平的剂量依赖性降低。大鼠毒理学特征与1相比没有改善，这使得15无法进一步考虑作为临床候选者。