5-chloro-1-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 5-chloro-1-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
• 英文别名: 5-Chloro-1-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4-one；5-chloro-1-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4-one
• 化学式: C₁₆H₁₂ClFN₂O
• 分子量: 302.735
• InChiKey: ORBBQNYUBRAZAZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  33.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-((4-(4-amino-2-fluorophenoxy)quinolin-7-yl)oxy)-2-methylpropan-2-ol 、 5-chloro-1-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one 在 对甲苯磺酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以83%的产率得到1-ethyl-5-((3-fluoro-4-((7-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)quinolin-4-yl)oxy)phenyl)amino)-3-(4-fluoro-phenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  Discovery of N-substituted-3-phenyl-1,6-naphthyridinone derivatives bearing quinoline moiety as selective type II c-Met kinase inhibitors against VEGFR-2

  摘要：

  New N-substituted-3-phenyl-1,6-naphthyridinone derivatives are designed and synthesized, based on structural modification of our previously reported compound 3. Extensive enzyme-based SAR studies and PK evaluation led to the discovery of compound 4r, with comparable c-Met potency to that of Cabozantinib and high VEGFR-2 selectivity, while Cabozantinib displayed no VEGFR-2 selectivity. More importantly, at oral doses of 45 mg/kg (Q.D.), compound 4r exhibits significant tumor growth inhibition (93%) in a U-87MG human gliobastoma xenograft model. The promising selectivity against VEGFR-2 and excellent tumor growth inhibition of compound 4r suggest that it could be used as a new lead molecule for further discovery of selective type II c-Met inhibitors.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2020.115555
• 作为产物：
  描述：

  对氟苯乙酸乙酯 在 盐酸 、 二苯醚 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 5-chloro-1-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  1,6-萘啶酮支架对新型MET抑制剂的合成及生物学评价。

  摘要：

  一种有效而新颖的MET抑制剂5-（（（4-（（2-amino-3-chloropyridin-4-yl）oxy）-3-氟苯基）氨基）-3-（4-氟苯基）-1,6-萘啶-4（1H）-ones（8）是通过2,7-萘啶酮MET激酶抑制剂7的骨架跳跃策略设计和合成的。前导化合物8的效价良好（IC50为9.8 nM），但药物动力学特性不利（F ＝ 12％，CL ＝ 5.0L / h / kg）。化合物8的系统结构优化产生了9g（MET，IC50 = 9.8 nM），具有与化合物2相当的MET效力和良好的药代动力学特征（F = 63％，CL = 0.12 L / h / kg）。对9g N（1）胺基衍生化的进一步研究导致发现23a具有良好的MET效能（IC50为7.1 nM），有希望的VEGFR-2选择性（3226倍）和显着的药物相似性改善（ F = 57.7％，CL = 0.02 L / h / kg）。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.111803

文献信息

• [EN] FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND APPLICATION THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ HÉTÉROCYCLIQUE CONDENSÉ ET SON APPLICATION
  申请人：JIANGSU SIMCERE PHARM CO LTD

  公开号：WO2013097753A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  提供一种1，6-萘啶-4-酮类稠杂环衍生物、其中间体与制备方法。该衍生物对多种激酶具有抑制活性，例如c-Met、KDR、c-kit，此外，对多种肿瘤细胞的增殖也具有抑制活性。
• Synthesis and biological evaluation of new MET inhibitors with 1,6-naphthyridinone scaffold
  作者：Ming-Shu Wang、Lin-Sheng Zhuo、Fan-Peng Yang、Wen-Jie Wang、Wei Huang、Guang-Fu Yang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.111803

  日期：2020.1

  A potent and novel MET inhibitor, 5-((4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)amino)-3-(4-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-4(1H)-ones (8), was designed and synthesized via a scaffold-hopping strategy of a 2,7-naphthyridinone MET kinase inhibitor 7. Lead compound 8 had good potency (IC50 of 9.8 nM), but unfavorable pharmacokinetic profiles (F = 12%, CL = 5.0 L/h/kg). Systematic structural

  一种有效而新颖的MET抑制剂5-（（（4-（（2-amino-3-chloropyridin-4-yl）oxy）-3-氟苯基）氨基）-3-（4-氟苯基）-1,6-萘啶-4（1H）-ones（8）是通过2,7-萘啶酮MET激酶抑制剂7的骨架跳跃策略设计和合成的。前导化合物8的效价良好（IC50为9.8 nM），但药物动力学特性不利（F ＝ 12％，CL ＝ 5.0L / h / kg）。化合物8的系统结构优化产生了9g（MET，IC50 = 9.8 nM），具有与化合物2相当的MET效力和良好的药代动力学特征（F = 63％，CL = 0.12 L / h / kg）。对9g N（1）胺基衍生化的进一步研究导致发现23a具有良好的MET效能（IC50为7.1 nM），有希望的VEGFR-2选择性（3226倍）和显着的药物相似性改善（ F = 57.7％，CL = 0.02 L / h / kg）。
• Discovery of N-substituted-3-phenyl-1,6-naphthyridinone derivatives bearing quinoline moiety as selective type II c-Met kinase inhibitors against VEGFR-2
  作者：Hongchuang Xu、Minshu Wang、Fengxu Wu、Linsheng Zhuo、Wei Huang、Nengfang She

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115555

  日期：2020.6

  New N-substituted-3-phenyl-1,6-naphthyridinone derivatives are designed and synthesized, based on structural modification of our previously reported compound 3. Extensive enzyme-based SAR studies and PK evaluation led to the discovery of compound 4r, with comparable c-Met potency to that of Cabozantinib and high VEGFR-2 selectivity, while Cabozantinib displayed no VEGFR-2 selectivity. More importantly, at oral doses of 45 mg/kg (Q.D.), compound 4r exhibits significant tumor growth inhibition (93%) in a U-87MG human gliobastoma xenograft model. The promising selectivity against VEGFR-2 and excellent tumor growth inhibition of compound 4r suggest that it could be used as a new lead molecule for further discovery of selective type II c-Met inhibitors.