化合物Belvarafenib | 1446113-23-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 化合物Belvarafenib
• 英文名称: belvarafenib
• 英文别名: 4-amino-N-(1-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide；Belvarafenib；4-amino-N-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide
• CAS: 1446113-23-0
• 化学式: C₂₃H₁₆ClFN₆OS
• mdl: MFCD31731098
• 分子量: 478.937
• InChiKey: KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  609.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.562±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:46.17(最大浓度 mg/mL);96.4(最大浓度 mM)DMSO:PBS (pH 7.2) (1:2):0.33(最大浓度 mg/mL);0.69(最大浓度.mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);62.64(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.04
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温和惰性气体环境

制备方法与用途

生物活性

Belvarafenib (GDC5573, HM95573, RG6185)是一种选择性且具有良好口服生物利用度的pan-RAF激酶抑制剂，其对WT BRAF、BRAF（V600E）和CRAF激酶的IC50值分别为41 nM、7 nM和2 nM。

靶点

Target	Value
CRAF (Cell-free assay)	2 nM
BRAF V600E (Cell-free assay)	7 nM
BRAF WT (Cell-free assay)	41 nM

体外研究

HM95573对突变型BRAF和CRAF激酶表现出高选择性，其IC50值分别为41 nM、7 nM和2 nM。此外，它还抑制CSF1R、DDR1和DDR2，对应的IC50值为44 nM、77 nM和182 nM。在含突变型BRAF的黑素瘤细胞株A375（IC50: 57 nM）和SK-MEL-28 (IC50：69 nM)中，以及含突变型NRAS的黑素瘤细胞株SK-MEL-2（IC50: 53 nM）和SK-MEL-30 (IC50：24 nM)，HM95573有效抑制了与细胞增殖相关的MEK和ERK下游激酶的磷酸化。

体内研究

在移植有突变型BRAF（例如A375和SK-MEL-28）以及突变型NRAS（例如SK-MEL-2和SK-MEL-30）细胞系的小鼠移植瘤模型中，HM95573表现出良好的抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  化合物Belvarafenib 在 硫酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 12.0h， 以92%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] SALTS OF 4-AMINO-N-(1-((3-CHLORO-2-FLUOROPHENYL)AMINO)-6-METHYLISOQUINOLIN-5-YL)THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE-7-CARBOXAMIDE, AND CRYSTALLINE FORMS THEREOF
  [FR] SELS DE 4-AMINO-N- (1-((3-CHLORO-2-FLUOROPHÉNYL) AMINO)-6-MÉTHYLISOQUINOLINE-5-YL) THIÉNO [3,2-D] PYRIMIDINE-7-CARBOXAMIDE ET LEURS FORMES CRISTALLINES

  摘要：

  本发明涉及一种4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-7-羧酰胺盐的晶体形式和含有该晶体形式的药物组合物。该化合物的盐的晶体形式可轻松用于制备含有该化合物作为活性成分的药物组合物。

  公开号：

  WO2019107971A1
• 作为产物：
  描述：

  7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶 在 2,6-二甲基吡啶 、 硫酸 、 palladium diacetate 、 N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate 、 溶剂黄146 、 (R)-2,2'-bis(diphenylphosphanyl)-1,1'-binaphthyl 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 异丙醇 为溶剂， 30.0~75.0 ℃ 、1.3 MPa 条件下， 反应 94.0h， 生成 化合物Belvarafenib
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF A BIS-MESYLATE SALT OF 4-AMINO-N-(1 -((3-CHLORO-2- FLUOROPHENYL)AMINO)-6-METHYLISOQUINOLIN-5-YL)THIENO[3,2- D]PYRIMIDINE-7-CARBOXAMIDE AND INTERMEDIATES THERETO
  [FR] SYNTHÈSE D'UN SEL BIS-MÉSYLATE DU 4-AMINO-N-(1-((3-CHLORO-2-FLUOROPHÉNYL)AMINO)-6-MÉTHYLISOQUINOLÉIN-5-YL)THIÉNO[3,2-D]PYRIMIDINE-7-CARBOXAMIDE ET DE SES INTERMÉDIAIRES

  摘要：

  A manufacturing process to a bis-mesylate salt 1b of the pan-RAF inhibitor 4-amino-n-(1-((3-chloro-2-fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide. The process features a number of efficient key reactions, including a robust and scalable Pd-catalyzed carbonylation reaction to generate thienopyrimidine 2 and a highly chemoselective Pt/V/C-catalyzed nitro group reduction to access penultimate intermediate 7. The final amide coupling of 7 and 2 was accomplished by a mild and safe protocol employing N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate (TCFH) as the coupling reagent, to produce a 1:1 adduct of the freebase and THF. The adduct afforded compound 1b with excellent yield, purity, and form stability on a multikilogram production scale after reaction with MsOH and recrystallization. The methods are able to produce a compound having upwards of 95% purity.

  公开号：

  WO2023278981A1

文献信息

• [EN] THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES<br/>[FR] DÉRIVÉS THIÉNO[3,2-D]PYRIMIDINES AYANT UNE ACTIVITÉ INHIBITRICE POUR DES PROTÉINES KINASES
  申请人：HANMI PHARM IND CO LTD

  公开号：WO2013100632A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  Provided are a thieno[3,2-d]pyrimidine derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having inhibitory activity for protein kinase, and a pharmaceutical composition comprising same for prevention and treatment of abnormal cell growth diseases.

  提供一种具有蛋白激酶抑制活性的噻吩[3,2-d]嘧啶衍生物（化学式（I））或其药用可接受的盐，以及包含该衍生物的药物组合物，用于预防和治疗异常细胞生长疾病。
• THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
  申请人：HANMI PHARM. CO., LTD

  公开号：US20140371219A1

  公开（公告）日：2014-12-18

  Provided are a thieno[3,2-d]pyrimidine derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof having inhibitory activity for protein kinase, and a pharmaceutical composition comprising same for prevention and treatment of abnormal cell growth diseases.

  提供一种具有蛋白激酶抑制活性的噻吩[3,2-d]嘧啶衍生物的化学式(I)或其药用可接受盐，以及包含该化合物的药物组合物，用于预防和治疗异常细胞生长疾病。
• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COVID-19
  申请人：Dompe' Farmaceutici S.P.A.

  公开号：EP3875078A1

  公开（公告）日：2021-09-08

  The present invention relates to compounds that are able to inhibt 3CL protease of COVID-19 virus, SARS-Cov-2

  本发明涉及能够抑制 COVID-19 病毒、SARS-Cov-2 病毒的 3CL 蛋白酶的化合物。
• THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
  申请人：Hanmi Pharm. Co., Ltd.

  公开号：EP2797927B1

  公开（公告）日：2019-09-25
• EP3717489A4
  申请人：——

  公开号：EP3717489A4

  公开（公告）日：2021-03-31