化合物LY3214996 | 1951483-29-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩类
• 中文名称: 化合物LY3214996
• 英文名称: LY3214996
• 英文别名: 6,6-dimethyl-2-{2-[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-5-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyrrol-4-one；temuterkib；Temuterkib；6,6-dimethyl-2-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-5-(2-morpholin-4-ylethyl)thieno[2,3-c]pyrrol-4-one
• CAS: 1951483-29-6
• 化学式: C₂₂H₂₇N₇O₂S
• 分子量: 453.568
• InChiKey: JNPRPMBJODOFEC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  711.5±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:23.5(最大浓度 mg/mL);51.81(最大浓度 mM)乙醇:16.0(最大浓度 mg/mL);35.28(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

LY3214996是一种选择性、新型ERK1/2抑制剂，IC50值分别为5 nM。在具有BRAF和RAS突变的癌细胞系中，它能有效抑制细胞内p-RSK1。

靶点

• Target
  • ERK1 (Cell-free assay): 5 nM
  • ERK2 (Cell-free assay): 5 nM

体外研究

在细胞增殖能力检测中，具有突变型BRAF、NRAS或KRAS的肿瘤细胞系（MAPK途径发生了变异）普遍地对LY3214996比较敏感。该药物显示出高效力(hERK1 IC50 5 nM, hERK2 IC50 5nM, pRSK IC50 0.43 µM)和良好的溶解性。

体内研究

在移植瘤模型中，LY3214996在肿瘤中抑制了phospho-p90RSK1。相较于其他ERK抑制剂，在BRAF或RAS突变的细胞系及移植瘤模型中，它表现出相似或更为优越的抗肿瘤活性。单药口服给药显著地抑制了肿瘤生长，并且在BRAF或NRAS突变的黑素瘤、结肠癌、肺癌和胰腺癌移植瘤模型或PDX模型中具有良好的耐受性。此外，在对vemuRAfenib具有抗性的A375黑素瘤移植瘤模型中，LY3214996同样表现出抗肿瘤活性，并且在对BRAF疗法失效的黑素瘤病人中显示出治疗潜力。

更重要的是，在临床前模型中，LY3214996可与其他药物组合使用，如与CDK4/6抑制剂abemaciclib联用。在多种体内癌症模型中，这种联合用药具有良好的耐受性和显著的抗肿瘤效果或导致肿瘤消退。LY3214996还表现出良好的药代动力学属性（狗，AUCoRAl 23800 nM*hr, CL 12.1 mL/min/kg, 生物利用度75.4%）和IVTI (TED50 = 16 mg/kg pRSK1)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  化合物LY3214996 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.33h， 以98%的产率得到6,6-dimethyl-2-{2-[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-5-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyrrol-4-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] SALTS OF 5,6-DIHYDRO-4H-THIENO[2,3-C]PYRROL-4-ONE COMPOUND AS ERK INHIBITORS
  [FR] SELS DE COMPOSÉ 5,6-DIHYDRO-4H-THIÉNO[2,3-C]PYRROL-4-ONE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS D'ERK

  摘要：

  本发明提供了6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮的新型晶体盐形式。

  公开号：

  WO2020197917A1
• 作为产物：
  描述：

  2-吗啉乙醇 在 palladium diacetate 、 四丁基碘化铵 、 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 二溴三苯基膦 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 mineral oil 为溶剂， 反应 5.17h， 生成 化合物LY3214996
  参考文献：
  名称：

  ERK INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了抑制细胞外信号调节激酶（ERK）活性的噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮化合物，并可能在癌症治疗中有用。

  公开号：

  US20160176896A1

文献信息

• [EN] COMBINATION OF ERK1/2 INHIBITOR COMPOUND WITH GEMCITABINE OR WITH GEMCITABINE AND NAB-PACLITAXEL FOR USE IN TREATMENT OF PANCREATIC CANCER<br/>[FR] COMBINAISON D'UN COMPOSÉ INHIBITEUR D'ERK1/2 AVEC LA GEMCITABINE OU AVEC LA GEMCITABINE ET NAB-PACLITAXEL POUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER DU PANCRÉAS
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2018005234A1

  公开（公告）日：2018-01-04

  The present invention provides a combination of an ERK1/2 inhibitor compound, 6,6-dimethyl-2-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-5-[2-(morpholin- 4-yl) ethyl]-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyrrol-4-one, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with gemcitabine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably hydrochloride, or with gemcitabine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably hydrochloride, and nab-paclitaxel, and to methods of using the combination to treat certain disorders, such as pancreatic cancer, including pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC).

  本发明提供了一种ERK1/2抑制剂化合物、6,6-二甲基-2-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮，或其药学上可接受的盐，与吉西他滨，或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐，或与吉西他滨，或其药学上可接受的盐，优选盐酸盐，和纳帕克利Taxel的组合，以及使用该组合治疗某些疾病的方法，如胰腺癌，包括胰腺导管腺癌（PDAC）。
• [EN] TRIPLE COMBINATION OF AN ERK1/2 INHIBITOR WITH A BRAF INHIBITOR AND AN EGFR INHIBITOR FOR USE IN THE TREATMENT OF BRAFV600E COLORECTAL CANCER<br/>[FR] TRIPLE ASSOCIATION D'UN INHIBITEUR D'ERK1/2, D'UN INHIBITEUR DE BRAF ET D'UN INHIBITEUR DE L'EGFR, DESTINÉE À ÊTRE UTILISÉE DANS LE TRAITEMENT DU CANCER COLORECTAL POSITIF POUR LA MUTATION V600E DE BRAF
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2020231976A1

  公开（公告）日：2020-11-19

  The present invention relates to a combination of an ERK1/2 inhibitor, 6,6- dimethyl-2-2-[(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-5-[2-(morpholin-4- yl)ethyl]-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyrrol-4-one, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with encorafenib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and cetuximab and to methods of using these combinations to treat certain disorders, such as colorectal cancer.

  本发明涉及一种ERK1/2抑制剂，6,6-二甲基-2-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4- 基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-4-酮，或其药学上可接受的盐，与恩可拉非尼或其药学上可接受的盐以及西妥昔单抗的组合物，以及使用这些组合物治疗某些疾病的方法，例如结直肠癌。
• THIENO[2,3-C]PYRROL-4-ONE DERIVATIVES AS ERK INHIBITORS
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：EP3237423A1

  公开（公告）日：2017-11-01
• COMBINATION OF ERK1/2 INHIBITOR COMPOUND WITH GEMCITABINE OR WITH GEMCITABINE AND NAB-PACLITAXEL FOR USE IN TREATMENT OF PANCREATIC CANCER
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：EP3478292A1

  公开（公告）日：2019-05-08
• SALTS OF 5,6-DIHYDRO-4H-THIENO[2,3-C]PYRROL-4-ONE COMPOUND AS ERK INHIBITORS
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：EP3946620A1

  公开（公告）日：2022-02-09