化合物ROCKINHIBITOR-2 | 1127308-52-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 化合物ROCKINHIBITOR-2
• 英文名称: (R)-N-(1-(3-methoxyphenyl)ethyl)-4-(pyridin-4-yl)benzamide
• 英文别名: N-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-pyridin-4-ylbenzamide；ROCK inhibitor-2
• CAS: 1127308-52-4
• 化学式: C₂₁H₂₀N₂O₂
• 分子量: 332.402
• InChiKey: JRVSFZKYQCETAH-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 沸点：
  541.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.145±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：250 mg/mL（752.11 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  51.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-吡啶-4-基苯甲酸 、 (R)-(+)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以82%的产率得到化合物ROCKINHIBITOR-2
  参考文献：
  名称：

  基于结构的药物设计鉴定选择性双重ROCK1和ROCK2抑制剂

  摘要：

  一项HTS运动确定了化合物1，这是一种出色的命中分子，可启动药物化学工作以优化ROCK1和ROCK2双重抑制剂。取代吡啶铰链结合基序的（2-Cl，2-NH 2，2 -F，3-F）或用嘧啶替代，提供了具有干净CYP抑制谱的化合物。在PKA，ROCK1和ROCK2中获得了早期铅化合物的共晶体结构。这为药物化学驱动化合物设计提供了关键的结构信息。结构数据表明，中心苄基碳原子的优选构型为（R），并且将该信息应用于化合物设计可得到化合物16。该化合物在酶和细胞分析中均显示为有效且选择性的双重ROCK抑制剂，口服给药后在视网膜神经纤维层模型中有效。该工具化合物可通过AbbVie Compound Toolbox获得。最后，共晶结构还确定了ROCK2中的天冬氨酸残基176和218（它们是PKA中的谷氨酸）可以作为残基来靶向，以同时驱动效价和激酶组选择性。在化合物系列中引入哌啶-3-氨基甲胺基团产生了化合

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01098

文献信息

• 4-(4-PYRIDINYL)-BENZAMIDES AND THEIR USE AS ROCK ACTIVITY MODULATORS
  申请人：Mack Helmut

  公开号：US20100273828A1

  公开（公告）日：2010-10-28

  The present invention relates to novel 4-(4-pyridyl)-benzamides of the formula (I). The compounds I possess valuable therapeutic properties and are suitable, in particular, for treating diseases that respond to modulation of Rho kinases (ROCKs). R 1 and R 2 are, independently of each other, hydrogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 8 -haloalkyl, C 1 -C 8 -alkoxy or C 1 -C 8 -haloalkoxy; R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are, independently of each other, hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 8 -haloalkyl, C 1 -C 8 -alkoxy, C 1 -C 8 -haloalkoxy, amino, C 1 -C 8 -alkylamino or di-(C 1 -C 8 -alkyl)-amino; R 7 is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 8 -haloalkyl, aryl or aryl-C 1 -C 8 -alkyl; R 8 is a group of the formula —X—W, where X is a single bond, C 1 -C 4 -alkylene or C 1 -C 4 -alkylene-O—, where the alkylene group in the three last-mentioned radicals may be linear or branched and may be partly or fully halogenated and/or may be substituted by a hydroxyl group and/or may be interrupted by an oxygen atom; and W is a cyclic radical selected from phenyl and a 5- or 6-membered saturated, partly unsaturated or aromatic heterocyclic ring which contains as ring members 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N and optionally 1 or 2 carbonyl groups; R 9 is a group of the formula —Y—Z, where Z is hydrogen, halogen, OR 11 , NR 12 R 13 , S(O) m —R 14 , phenyl which may carry 1, 2, 3 or 4 substituents R 15 or a 5- or 6-membered saturated, partly unsaturated or aromatic heterocyclic ring; and Y is linear or branched C 1 C 4 -alkylene which may be partly or fully halogenated and/or may be substituted by a hydroxyl group and/or a phenyl ring; or, in case Z is phenyl or the 5- or 6-membered heterocyclic ring as defined above, Y can also be a single bond.

  本发明涉及式(I)的新型4-(4-吡啶基)-苯甲酰胺化合物。化合物I具有有价值的治疗性能，特别适用于治疗对Rho激酶（ROCKs）调节有反应的疾病。其中，R1和R2分别独立地为氢、羟基、氰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基或C1-C8卤代烷氧基；R3、R4、R5和R6分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基或二-(C1-C8烷基)-氨基；R7为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、芳基或芳基-C1-C8烷基；R8为公式-X-W的基团，其中X为单键、C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-O-，其中上述三种基团中的烷基基团可以是直链或支链并且可以部分或完全卤代和/或可以被羟基取代和/或可以被氧原子中断；W为从苯基和一个含有1、2或3个从O、S和N中选择的杂原子和可选地1或2个羰基的5-或6-成员饱和、部分不饱和或芳香杂环环中选择的环状基团；R9为公式-Y-Z的基团，其中Z为氢、卤素、OR11、NR12R13、S(O)m-R14、可以携带1、2、3或4个取代基R15的苯基或5-或6-成员饱和、部分不饱和或芳香杂环环；Y为线性或支链的C1-C4-烷基，可以部分或完全卤代和/或可以被羟基和/或苯环取代；或者，如果Z为上述定义的苯基或5-或6-成员杂环环，则Y也可以是单键。
• US8445686B2
  申请人：——

  公开号：US8445686B2

  公开（公告）日：2013-05-21
• US8895749B2
  申请人：——

  公开号：US8895749B2

  公开（公告）日：2014-11-25
• Identification of Selective Dual ROCK1 and ROCK2 Inhibitors Using Structure-Based Drug Design
  作者：Adrian D. Hobson、Russell A. Judge、Ana L. Aguirre、Brian S. Brown、Yifang Cui、Ping Ding、Eric Dominguez、Enrico DiGiammarino、David A. Egan、Gail M. Freiberg、Sujatha M. Gopalakrishnan、Christopher M. Harris、Marie P. Honore、Karen L. Kage、Nicolas J. Kapecki、Christopher Ling、Junli Ma、Helmut Mack、Mulugeta Mamo、Stefan Maurus、Bradford McRae、Nigel S. Moore、Bernhard K. Mueller、Reinhold Mueller、Marian T. Namovic、Kaushal Patel、Steve D. Pratt、C. Brent Putman、Kara L. Queeney、Kathy K. Sarris、Lisa M. Schaffter、Vincent Stoll、Anil Vasudevan、Lei Wang、Lu Wang、William Wirthl、Kimberly Yach

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01098

  日期：2018.12.27

  structural data indicated the preferred configuration at the central benzylic carbon would be (R), and application of this information to compound design resulted in compound 16. This compound was shown to be a potent and selective dual ROCK inhibitor in both enzyme and cell assays and efficacious in the retinal nerve fiber layer model after oral dosing. This tool compound has been made available through the

  一项HTS运动确定了化合物1，这是一种出色的命中分子，可启动药物化学工作以优化ROCK1和ROCK2双重抑制剂。取代吡啶铰链结合基序的（2-Cl，2-NH 2，2 -F，3-F）或用嘧啶替代，提供了具有干净CYP抑制谱的化合物。在PKA，ROCK1和ROCK2中获得了早期铅化合物的共晶体结构。这为药物化学驱动化合物设计提供了关键的结构信息。结构数据表明，中心苄基碳原子的优选构型为（R），并且将该信息应用于化合物设计可得到化合物16。该化合物在酶和细胞分析中均显示为有效且选择性的双重ROCK抑制剂，口服给药后在视网膜神经纤维层模型中有效。该工具化合物可通过AbbVie Compound Toolbox获得。最后，共晶结构还确定了ROCK2中的天冬氨酸残基176和218（它们是PKA中的谷氨酸）可以作为残基来靶向，以同时驱动效价和激酶组选择性。在化合物系列中引入哌啶-3-氨基甲胺基团产生了化合