tert-butyl {[2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetylamino]-[(Z)-trifluoromethanesulfonylimino]methyl}carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: tert-butyl {[2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetylamino]-[(Z)-trifluoromethanesulfonylimino]methyl}carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl]-N'-(trifluoromethylsulfonyl)carbamimidoyl]carbamate
• 化学式: C₁₇H₂₂F₃N₃O₇S
• 分子量: 469.439
• InChiKey: ZYXGGIHATTXGPI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl {[2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetylamino]-[(Z)-trifluoromethanesulfonylimino]methyl}carbamate 、 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  人组织蛋白酶D小分子抑制剂的鉴定及构效关系研究

  摘要：

  组织蛋白酶 D 是一种天冬氨酰蛋白酶，是多种疾病（主要是癌症和骨关节炎）的有吸引力的治疗靶点。然而，尽管正在开发几种小分子组织蛋白酶 D 抑制剂，它们非常有效，但其中大多数表现出较差的微粒体稳定性，这反过来限制了它们的临床转化。在此，我们描述了一系列基于组织蛋白酶 D 的新型非肽酰基胍小分子抑制剂的设计、优化和评估。我们命中化合物1a（IC 50  = 29 nM）的优化导致了高效的单磺酰胺类似物4b（集成电路50 = 4 nM)，但微粒体稳定性较差（HLM：177 和 MLM：177 μl/min/mg）。为了在保留效力的同时进一步提高微粒体稳定性，我们进行了广泛的构效关系筛选，从而确定了我们优化的先导24e (IC 50  = 45 nM)，并提高了微粒体稳定性（HLM：59.1 和 MLM ：86.8 微升/分钟/毫克）。我们的努力表明，24e可能是针对组织蛋白酶 D 起重要作用的疾

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2020.115879
• 作为产物：
  描述：

  (3,4-二甲氧基苯基)乙酰氯 在 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 tert-butyl {[2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetylamino]-[(Z)-trifluoromethanesulfonylimino]methyl}carbamate
  参考文献：
  名称：

  Structure-based optimization of non-peptidic Cathepsin D inhibitors

  摘要：

  We discovered a novel series of non-peptidic acylguanidine inhibitors of Cathepsin D as target for osteoarthritis. The initial HTS-hits were optimized by structure-based design using CatD X-ray structures resulting in single digit nanomolar potency in the biochemical CatD assay. However, the most potent analogues showed only micromolar activities in an ex vivo glycosaminoglycan (GAG) release assay in bovine cartilage together with low cellular permeability and suboptimal microsomal stability. This new scaffold can serve as a starting point for further optimization towards in vivo efficacy. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2014.07.054

文献信息

• ACYLGUANIDINES FOR TREATING OSTEOARTHRITIS
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：US20150361037A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  The present invention relates to compounds of the formula (I) and in particular to medicaments comprising at least one compound of the formula I for use in the treatment and/or prophylaxis of physiological and/or pathophysiological conditions in the triggering of which cathepsin D is involved, in particular for use in the treatment and/or prophylaxis of osteoarthritis, traumatic cartilage injuries, arthritis, pain, allodynia or hyperalgesia.

  本发明涉及公式（I）的化合物，特别是涉及至少一种公式I化合物构成的药物，用于治疗和/或预防在其中天冬氨酸蛋白酶D参与的生理和/或病理生理状况，特别是用于治疗和/或预防骨关节炎、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、触痛或过敏性疼痛。
• US9884814B2
  申请人：——

  公开号：US9884814B2

  公开（公告）日：2018-02-06
• [DE] ACYLGUANIDINE ZUR BEHANDLUNG VON ARTHROSE<br/>[EN] ACYLGUANIDINES FOR TREATING OSTEOARTHRITIS<br/>[FR] ACYLGUANIDINES POUR LE TRAITEMENT DE L'ARTHROSE
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2014111113A1

  公开（公告）日：2014-07-24

  Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) und insbesondere Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von physiologischen und/oder pathophysiologischen Zuständen, an deren Auslösung Cathepsin D beteiligt ist, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Arthrose, traumatischen Knorpelverletzungen, Arthritis, Schmerz, Allodynie oder Hyperalgesie.
• Identification and structure-activity relationship studies of small molecule inhibitors of the human cathepsin D
  作者：Sandeep Goyal、Ketul V. Patel、Yadav Nagare、Digambar B. Raykar、Santosh S. Raikar、Atul Dolas、Princy Khurana、Rajath Cyriac、Sharad Sarak、Mukesh Gangar、Anil K. Agarwal、Aditya Kulkarni

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115879

  日期：2021.1

  Cathepsin D, an aspartyl protease, is an attractive therapeutic target for various diseases, primarily cancer and osteoarthritis. However, despite several small molecule cathepsin D inhibitors being developed, that are highly potent, most of them show poor microsomal stability, which in turn limits their clinical translation. Herein, we describe the design, optimization and evaluation of a series of

  组织蛋白酶 D 是一种天冬氨酰蛋白酶，是多种疾病（主要是癌症和骨关节炎）的有吸引力的治疗靶点。然而，尽管正在开发几种小分子组织蛋白酶 D 抑制剂，它们非常有效，但其中大多数表现出较差的微粒体稳定性，这反过来限制了它们的临床转化。在此，我们描述了一系列基于组织蛋白酶 D 的新型非肽酰基胍小分子抑制剂的设计、优化和评估。我们命中化合物1a（IC 50  = 29 nM）的优化导致了高效的单磺酰胺类似物4b（集成电路50 = 4 nM)，但微粒体稳定性较差（HLM：177 和 MLM：177 μl/min/mg）。为了在保留效力的同时进一步提高微粒体稳定性，我们进行了广泛的构效关系筛选，从而确定了我们优化的先导24e (IC 50  = 45 nM)，并提高了微粒体稳定性（HLM：59.1 和 MLM ：86.8 微升/分钟/毫克）。我们的努力表明，24e可能是针对组织蛋白酶 D 起重要作用的疾
• Structure-based optimization of non-peptidic Cathepsin D inhibitors
  作者：Ulrich Grädler、Paul Czodrowski、Christos Tsaklakidis、Markus Klein、Daniela Werkmann、Sven Lindemann、Klaus Maskos、Birgitta Leuthner

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.07.054

  日期：2014.9

  We discovered a novel series of non-peptidic acylguanidine inhibitors of Cathepsin D as target for osteoarthritis. The initial HTS-hits were optimized by structure-based design using CatD X-ray structures resulting in single digit nanomolar potency in the biochemical CatD assay. However, the most potent analogues showed only micromolar activities in an ex vivo glycosaminoglycan (GAG) release assay in bovine cartilage together with low cellular permeability and suboptimal microsomal stability. This new scaffold can serve as a starting point for further optimization towards in vivo efficacy. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.