7-amino-1-cyclopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 7-amino-1-cyclopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
• 英文别名: 7-Amino-1-cyclopropyl-2,4-dioxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide；7-amino-1-cyclopropyl-2,4-dioxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
• 化学式: C₁₁H₁₁N₅O₃
• 分子量: 261.24
• InChiKey: PSLNFGVYWZHYIF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  131
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-amino-1-cyclopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide 在 potassium tert-butylate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 7-amino-1-cyclopropyl-3-(2-((3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamido)propyl)amino)-2-oxoethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  设计一种靶向eEF2K的PROTAC小分子，该分子在MDA-MB-231细胞中诱导凋亡。

  摘要：

  真核伸长因子2激酶（eEF2K）是一个关键的α激酶，它负调控蛋白质合成的延伸步骤，该步骤消耗了蛋白质合成所需的大部分能量和氨基酸。研究发现，eEF2K蛋白与乳腺癌有关。但是，现有的抑制剂作用尚未在癌症治疗中达到所需的作用。蛋白水解靶嵌合体（PROTAC）技术是利用蛋白酶体降解靶蛋白来达到抑制肿瘤细胞生长的目的。在这里，我们报道了PROTAC策略与星形eEF2K抑制剂A484954及其潜在衍生物结合使用的情况。因此，候选化合物11l已发现在人乳腺癌MDA-MB-231细胞中，eGFP被降解可降解eEF2K并诱导细胞凋亡。总之，这些发现表明我们靶向eEF2K的PROTAC小分子将成为未来乳腺癌治疗的潜在新策略。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112505
• 作为产物：
  描述：

  6-amino-1-cyclopropylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 草酰氯 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 7-amino-1-cyclopropyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物作为eEF-2K抑制剂的合成和生物学评价

  摘要：

  吡啶并的小分子文库[2,3- d ]嘧啶-2,4-二酮衍生物6 - 16从6-氨基-1,3-二取代的尿嘧啶合成18，其特征在于，并筛选针对真核延伸因子的抑制活性-2 激酶 (eEF-2K)。为了理解eEF-2K的结合口袋，在三个区域（R 1、R 2和R 3）对吡啶并[2,3- d ]嘧啶进行了结构修饰。创建了 eEF-2K 的同源模型，并将化合物6（A-484954，雅培实验室）对接在 eEF-2K 的催化域中。化合物6 (IC 50  = 420 nM) 和 在这个初步系列的吡啶并[2,3- d ]嘧啶类似物中，发现9 (IC 50 = 930 nM)是更好的分子。MDA-MB-231 乳腺癌细胞中的 eEF-2K 活性被化合物6显着降低，被化合物9在较小程度上降低，并且不受化合物12 的影响。当EEF-2K活性是通过2-脱氧刺激类似的抑制效果，观察到d -葡萄糖（2-DOG）的治疗，这

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2014.06.050

文献信息

• 靶向eEF2K降解剂的制备及其抗乳腺癌的应用
  申请人：四川大学华西医院

  公开号：CN111171025B

  公开（公告）日：2023-03-21

  本发明涉及一种靶向eEF2K的降解剂的制备及其抗乳腺癌的应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种作为eEF2K降解剂的化合物。该化合物包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，具有降解eEF2K蛋白的活性，可以作为eEF2K的降解剂，能够诱导肿瘤细胞发生凋亡从而发挥抗乳腺癌的作用。本发明化合物优选为抗乳腺癌化合物，其特点是具有降解eEF2K蛋白的化合物。
• Designing an eEF2K-Targeting PROTAC small molecule that induces apoptosis in MDA-MB-231 cells
  作者：Yao Liu、Yongqi Zhen、Guan Wang、Gaoxia Yang、Leilei Fu、Bo Liu、Liang Ouyang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112505

  日期：2020.10

  Consequently, candidate compound 11l was found to degrade eEF2K and induce apoptosis in human breast carcinoma MDA-MB-231 cells. Together, these findings demonstrate that our eEF2K-targeting PROTAC small molecule would be a potential new strategy for future breast cancer therapy.

  真核伸长因子2激酶（eEF2K）是一个关键的α激酶，它负调控蛋白质合成的延伸步骤，该步骤消耗了蛋白质合成所需的大部分能量和氨基酸。研究发现，eEF2K蛋白与乳腺癌有关。但是，现有的抑制剂作用尚未在癌症治疗中达到所需的作用。蛋白水解靶嵌合体（PROTAC）技术是利用蛋白酶体降解靶蛋白来达到抑制肿瘤细胞生长的目的。在这里，我们报道了PROTAC策略与星形eEF2K抑制剂A484954及其潜在衍生物结合使用的情况。因此，候选化合物11l已发现在人乳腺癌MDA-MB-231细胞中，eGFP被降解可降解eEF2K并诱导细胞凋亡。总之，这些发现表明我们靶向eEF2K的PROTAC小分子将成为未来乳腺癌治疗的潜在新策略。
• Synthesis and biological evaluation of pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione derivatives as eEF-2K inhibitors
  作者：Ramakrishna Edupuganti、Qiantao Wang、Clint D.J. Tavares、Catrina A. Chitjian、James L. Bachman、Pengyu Ren、Eric V. Anslyn、Kevin N. Dalby

  DOI：10.1016/j.bmc.2014.06.050

  日期：2014.9

  A small molecule library of pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione derivatives 6–16 was synthesized from 6-amino-1,3-disubstituted uracils 18, characterized, and screened for inhibitory activity against eukaryotic elongation factor-2 kinase (eEF-2K). To understand the binding pocket of eEF-2K, structural modifications of the pyrido[2,3-d]pyrimidine were made at three regions (R1, R2, and R3). A homology

  吡啶并的小分子文库[2,3- d ]嘧啶-2,4-二酮衍生物6 - 16从6-氨基-1,3-二取代的尿嘧啶合成18，其特征在于，并筛选针对真核延伸因子的抑制活性-2 激酶 (eEF-2K)。为了理解eEF-2K的结合口袋，在三个区域（R 1、R 2和R 3）对吡啶并[2,3- d ]嘧啶进行了结构修饰。创建了 eEF-2K 的同源模型，并将化合物6（A-484954，雅培实验室）对接在 eEF-2K 的催化域中。化合物6 (IC 50  = 420 nM) 和 在这个初步系列的吡啶并[2,3- d ]嘧啶类似物中，发现9 (IC 50 = 930 nM)是更好的分子。MDA-MB-231 乳腺癌细胞中的 eEF-2K 活性被化合物6显着降低，被化合物9在较小程度上降低，并且不受化合物12 的影响。当EEF-2K活性是通过2-脱氧刺激类似的抑制效果，观察到d -葡萄糖（2-DOG）的治疗，这