1-((3R,4S)-4-cyanotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-3-((3,4-dicyanophenyl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1-((3R,4S)-4-cyanotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-3-((3,4-dicyanophenyl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide
• 英文别名: 1-[(3R,4S)-4-cyanooxan-3-yl]-3-(3,4-dicyanoanilino)pyrazole-4-carboxamide
• 化学式: C₁₈H₁₅N₇O₂
• 分子量: 361.363
• InChiKey: LQWHXLSSNCLPEG-WBMJQRKESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  154
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  四氢-4-羟基-2H-吡喃-4-甲腈 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 potassium acetate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 、 三氯氧磷 作用下， 以 吡啶 、 甲醇 、 乙醇 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 1-((3R,4S)-4-cyanotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-3-((3,4-dicyanophenyl)amino)-1H-pyrazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  3-（（4-氯-3-甲氧基苯基）氨基）-1-（（3 R，4 S）-4-氰基四氢-2 H-吡喃-3-基）-1 H-吡唑-4-的发现羧酰胺是一种具有良好药代动力学特性的高效配体高效Janus激酶1选择性抑制剂。

  摘要：

  描述了一种适用于临床评估的有效的选择性低剂量Janus激酶1（JAK1）抑制剂的发现。作为将剂量降至最低的总体目标的一部分，我们奉行了一种药物化学策略，其重点是优化影响剂量大小（包括降低人体内C1代谢）的关键参数。并提高内在效力，生物利用度和溶解度。为了同时影响这些多个参数，我们使用亲脂性配体效率作为跟踪类似物理化性质变化的关键指标，从而改善了整体化合物的质量。同时，结构信息通过通知新的载体空间来指导JAK1选择性的发展，从而发现了JAK1（Glu966）和JAK2（Asp939）之间唯一的关键氨基酸差异。利用这种差异来始终如一地生产出具有JAK1选择性，功效和预计的人剂量最佳平衡的类似物，最终导致化合物28的发现。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01135