6-benzyl-3-(3-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)-4,6-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,7(1H,3H)-dione

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 6-benzyl-3-(3-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)-4,6-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,7(1H,3H)-dione
• 英文别名: 6-Benzyl-3-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]-1,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,7-dione；6-benzyl-3-[3-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]-1,4-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,7-dione
• 化学式: C₂₆H₂₂N₄O₃
• 分子量: 438.486
• InChiKey: NZYWZQVSAMCCCA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  74.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-chloro-1-benzyl-5-(ethoxycarbonyl)pyridine-2(1H)-one 在 lithium aluminium tetrahydride 、 sodium azide 、 2,2',2'',2'''-[甲烷四基四(氧基)]四丙烷 、 NaBH(OAc)3 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 苯甲醚 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 171.5h， 生成 6-benzyl-3-(3-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)-4,6-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,7(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  发现针对剪接体RNA解旋酶Brr2的变构抑制剂

  摘要：

  Brr2是属于Ski2样亚家族的RNA解旋酶，是剪接体的重要组成部分。Brr2催化U4 / U6 RNA双链体的ATP依赖性解链，这是剪接体激活的关键步骤。使用RNA依赖的ATPase测定和最初的SAR研究开展的HTS运动确定了两种不同的Brr2抑制剂3和12。共晶体结构揭示了3个绑定到C末端和N末端解旋酶盒之间的意外变构位点，而12个结合了N末端盒内的RNA结合位点。选择性分析表明，变构抑制剂3比RNA位点结合剂12更具有Brr2选择性。化学优化图3使用SBDD最终发现了具有解旋酶抑制活性的有效且选择性的Brr2抑制剂9。我们的发现证明了探索解旋酶选择性抑制剂的有效策略，并且9可能是探索分子探针以阐明Brr2的生物学功能和治疗相关性的有希望的起点。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00461

文献信息

• Discovery of Allosteric Inhibitors Targeting the Spliceosomal RNA Helicase Brr2
  作者：Misa Iwatani-Yoshihara、Masahiro Ito、Michael G. Klein、Takeshi Yamamoto、Kazuko Yonemori、Toshio Tanaka、Masanori Miwa、Daisuke Morishita、Satoshi Endo、Richard Tjhen、Ling Qin、Atsushi Nakanishi、Hironobu Maezaki、Tomohiro Kawamoto

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00461

  日期：2017.7.13

  Brr2 is an RNA helicase belonging to the Ski2-like subfamily and an essential component of spliceosome. Brr2 catalyzes an ATP-dependent unwinding of the U4/U6 RNA duplex, which is a critical step for spliceosomal activation. An HTS campaign using an RNA-dependent ATPase assay and initial SAR study identified two different Brr2 inhibitors, 3 and 12. Cocrystal structures revealed 3 binds to an unexpected

  Brr2是属于Ski2样亚家族的RNA解旋酶，是剪接体的重要组成部分。Brr2催化U4 / U6 RNA双链体的ATP依赖性解链，这是剪接体激活的关键步骤。使用RNA依赖的ATPase测定和最初的SAR研究开展的HTS运动确定了两种不同的Brr2抑制剂3和12。共晶体结构揭示了3个绑定到C末端和N末端解旋酶盒之间的意外变构位点，而12个结合了N末端盒内的RNA结合位点。选择性分析表明，变构抑制剂3比RNA位点结合剂12更具有Brr2选择性。化学优化图3使用SBDD最终发现了具有解旋酶抑制活性的有效且选择性的Brr2抑制剂9。我们的发现证明了探索解旋酶选择性抑制剂的有效策略，并且9可能是探索分子探针以阐明Brr2的生物学功能和治疗相关性的有希望的起点。