(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}-6-(3-chlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-oxy}-3-(2-methoxyphenyl)propanoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 苯丙酸
• 英文名称: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}-6-(3-chlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-oxy}-3-(2-methoxyphenyl)propanoic acid
• 英文别名: (2~{R})-2-[5-[3-chloranyl-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(3-chlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-methoxyphenyl)propanoic acid；(2R)-2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(3-chlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-(2-methoxyphenyl)propanoic acid
• 化学式: C₃₆H₃₆Cl₂N₄O₅S
• 分子量: 707.678
• InChiKey: ZDIFLDSDDULOSG-GDLZYMKVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯-5-碘噻吩并[2,3-D]嘧啶 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium phosphate 、 偶氮二甲酸二叔丁酯 、 四丁基氟化铵 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 三苯基膦 、 lithium hydroxide 、 正丁基二(1-金刚烷基)膦 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 、 正己烷 、 乙基苯 、 水 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}-6-(3-chlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-oxy}-3-(2-methoxyphenyl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  发现S64315，一种有效且选择性的Mcl-1抑制剂

  摘要：

  髓样细胞白血病1（Mcl-1）已成为癌症治疗的诱人靶标。它是Bcl-2蛋白质家族的抗凋亡成员，其在人类癌症中的上调与较高的肿瘤等级，较差的生存率和对化学疗法的抗性有关。在这里，我们报告了我们的临床候选药物S64315的发现，S64315是Mcl-1的选择性小分子抑制剂。从片段衍生的先导化合物开始，我们进行了结构指导的优化，从而导致靶标亲和力和细胞效价显着提高（3 log）。沿联芳基轴旋转受阻的存在赋予了化合物对抗Bcl-2家族其他成员的高选择性。在优化期间，我们还建立了Mcl-1抑制的预测性PD标志物，并在Mcl-1依赖性癌症模型中实现了有效的体外细胞杀伤和肿瘤消退。临床前候选药物具有类似药物的特性，使其得以开发并进入临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01234

文献信息

• Discovery of S64315, a Potent and Selective Mcl-1 Inhibitor
  作者：Zoltan Szlavik、Marton Csekei、Attila Paczal、Zoltan B. Szabo、Szabolcs Sipos、Gabor Radics、Agnes Proszenyak、Balazs Balint、James Murray、James Davidson、Ijen Chen、Pawel Dokurno、Allan E Surgenor、Zoe Marie Daniels、Roderick E. Hubbard、Gaëtane Le Toumelin-Braizat、Audrey Claperon、Gaëlle Lysiak-Auvity、Anne-Marie Girard、Alain Bruno、Maia Chanrion、Frédéric Colland、Ana-Leticia Maragno、Didier Demarles、Olivier Geneste、Andras Kotschy

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01234

  日期：2020.11.25

  target for cancer therapy. It is an antiapoptotic member of the Bcl-2 family of proteins, whose upregulation in human cancers is associated with high tumor grade, poor survival, and resistance to chemotherapy. Here we report the discovery of our clinical candidate S64315, a selective small molecule inhibitor of Mcl-1. Starting from a fragment derived lead compound, we have conducted structure guided

  髓样细胞白血病1（Mcl-1）已成为癌症治疗的诱人靶标。它是Bcl-2蛋白质家族的抗凋亡成员，其在人类癌症中的上调与较高的肿瘤等级，较差的生存率和对化学疗法的抗性有关。在这里，我们报告了我们的临床候选药物S64315的发现，S64315是Mcl-1的选择性小分子抑制剂。从片段衍生的先导化合物开始，我们进行了结构指导的优化，从而导致靶标亲和力和细胞效价显着提高（3 log）。沿联芳基轴旋转受阻的存在赋予了化合物对抗Bcl-2家族其他成员的高选择性。在优化期间，我们还建立了Mcl-1抑制的预测性PD标志物，并在Mcl-1依赖性癌症模型中实现了有效的体外细胞杀伤和肿瘤消退。临床前候选药物具有类似药物的特性，使其得以开发并进入临床试验。