N-(6'-fluoro-2-methyl-5'-morpholino-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: N-(6'-fluoro-2-methyl-5'-morpholino-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
• 英文别名: N-[5-(6-fluoro-5-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-6-methylpyridin-3-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide
• 化学式: C₂₃H₂₀F₄N₄O₂
• 分子量: 460.431
• InChiKey: OYTGWJWEKKXRIF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  67.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(6'-fluoro-2-methyl-5'-morpholino-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide 在 sodium hydride 作用下， 以 水 、 乙腈 、 mineral oil 为溶剂， 生成 N-(6'-isopropoxy-2-methyl-5'-morpholino[3,3'-bipyridin]-5-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide trifluoroacetic acid salt
  参考文献：
  名称：

  设计和的发现ñ - （2-甲基-5'-吗啉代-6' - （（四氢-2- ħ -2H-吡喃-4-基）氧基） - [3,3'-联吡啶] -5-基）-3- -（三氟甲基）苯甲酰胺（RAF709）：针对RAS突变癌的有效，选择性和有效的RAF抑制剂。

  摘要：

  RAS致癌基因已涉及超过30％的人类癌症，均代表高度未满足的医疗需求。在基因工程小鼠模型和人类肿瘤细胞中已经建立了对KRAS突变肿瘤中对CRAF激酶的精确依赖性。迄今为止，许多针对CRAF的小分子方法正在研究中，但是激酶选择性抑制剂和细胞有效抑制剂的鉴定仍然具有挑战性。在此，我们描述14（RAF709）[Aversa，联芳酰胺化合物作为激酶抑制剂及其制备方法。WO 2014151616， [2014]，一种选择性的B / C RAF抑制剂，通过假设驱动的方法开发，该方法侧重于药物样特性。在药物化学研究中遇到的一个关键挑战是在KRAS突变肿瘤细胞系中保持良好的溶解度和有效的细胞活性（pMEK的抑制和增殖）之间的平衡。我们研究了铅分子7的小分子晶体结构，并假设破坏晶体堆积会提高溶解度，从而导致从N-甲基吡啶酮转变为四氢吡喃基氧基-吡啶衍生物。在KRAS突变异种移植模型中，有14种被证明是可溶的，激酶选择性的和有效的。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01862
• 作为产物：
  描述：

  3-三氟甲基苯甲酸 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 N-(6'-fluoro-2-methyl-5'-morpholino-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] POLYCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF RAPIDLY ACCELERATED FIBROSARCOMA POLYPEPTIDES
  [FR] COMPOSÉS POLYCYCLIQUES ET MÉTHODES POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE POLYPEPTIDES DU FIBROSARCOME RAPIDEMENT ACCÉLÉRÉ

  摘要：

  本公开涉及双功能化合物ULM—L—PTM，其作为快速加速纤维肉瘤（RAF，如c-RAF、A-RAF和/或B-RAF；目标蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及含有一端结合到相应E3泛素连接酶的Von Hippel-Lindau、cereblon、凋亡抑制蛋白或鼠双分子同源物2配体的双功能化合物，另一端结合到目标蛋白RAF的部分，使得目标蛋白与泛素连接酶靠近，以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性范围。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白的聚集或积累，或目标蛋白的构成性激活导致的疾病或紊乱。

  公开号：

  WO2020051564A1

文献信息

• [EN] RAF-DEGRADING CONJUGATE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CONJUGUÉS DE DÉGRADATION DE RAF
  申请人：QUARTZ THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018200981A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  The present disclosure provides, inter alia, RAF-Degrading Conjugate Compounds that are useful in the treatment of cancer and other RAF related diseases. Also provided are, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and kits comprising a RAF- Degrading Conjugate Compound.

  本公开提供了用于治疗癌症和其他与RAF相关疾病的RAF降解共轭化合物。还提供了药物组合物、治疗方法和包含RAF降解共轭化合物的试剂盒。
• Design and Discovery of <i>N</i>-(3-(2-(2-Hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide, a Selective, Efficacious, and Well-Tolerated RAF Inhibitor Targeting RAS Mutant Cancers: The Path to the Clinic
  作者：Savithri Ramurthy、Benjamin R. Taft、Robert J. Aversa、Paul A. Barsanti、Matthew T. Burger、Yan Lou、Gisele A. Nishiguchi、Alice Rico、Lina Setti、Aaron Smith、Sharadha Subramanian、Victoriano Tamez、Huw Tanner、Lifeng Wan、Cheng Hu、Brent A. Appleton、Mulugeta Mamo、Laura Tandeske、John E. Tellew、Shenlin Huang、Qin Yue、Apurva Chaudhary、Hung Tian、Raman Iyer、A. Quamrul Hassan、Lesley A. Mathews Griner、Laura R. La Bonte、Vesselina G. Cooke、Anne Van Abbema、Hanne Merritt、Kalyani Gampa、Fei Feng、Jing Yuan、Yuji Mishina、Yingyun Wang、Jacob R. Haling、Sepideh Vaziri、Mohammad Hekmat-Nejad、Valery Polyakov、Richard Zang、Vijay Sethuraman、Payman Amiri、Mallika Singh、William R. Sellers、Emma Lees、Wenlin Shao、Michael P. Dillon、Darrin D. Stuart

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00161

  日期：2020.3.12

  target CRAF have been challenging due to the complex nature of RAF signaling, downstream of activated RAS, and the poor overall kinase selectivity of putative RAF inhibitors. Herein, we describe 15 (LXH254, Aversa, R.; et al. Int. Patent WO2014151616A1, 2014), a selective B/C RAF inhibitor, which was developed by focusing on drug-like properties and selectivity. Our previous tool compound, 3 (RAF709; Nishiguchi

  RAS的直接药理抑制作用仍然难以捉摸，由于RAF信号的复杂性质，活化RAS的下游以及假定的RAF抑制剂的总体激酶选择性较差，因此针对CRAF的努力一直具有挑战性。在本文中，我们描述了15（LXH254，Aversa，R .；等人，国际专利WO2014151616A1，2014），一种选择性的B / C RAF抑制剂，其通过关注药物样性质和选择性而开发。我们以前的工具化合物，3（RAF709;西口，GA;等人，J.医学化学式。2017年，60（4969），在临床前模型中是有效的，选择性的，有效的和良好的耐受性，但是人类固有的高清除率阻止了进一步的发展，并促使人们进一步研究紧密的类似物。基于结构的方法产生了带有醇侧链的吡啶系列，该侧链可以与DFG环相互作用并显着提高了细胞效能。进一步缓解人类固有的清除和时间依赖性抑制导致15的发现。由于其优异的性能，它已经通过毒理学研究进展，并正在1期临床试验中进行测试。
• [EN] CONJUGATE COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF RAF<br/>[FR] COMPOSÉS CONJUGUÉS POUR LA DÉGRADATION DE RAF
  申请人：ZAMBONI CHEM SOLUTIONS INC

  公开号：WO2020168172A1

  公开（公告）日：2020-08-20

  The present disclosure provides, inter alia, RAF-Degrading Conjugate Compounds that are useful in the treatment of cancer and other RAF related diseases. Also provided are, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and kits comprising a RAF-Degrading Conjugate Compound.

  本公开提供了用于治疗癌症和其他与RAF相关疾病的RAF降解共轭化合物。还提供了药物组合物、治疗方法和包含RAF降解共轭化合物的试剂盒。
• BIARYL AMIDE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS
  申请人：AVERSA Robert

  公开号：US20160038504A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  The present invention provides compounds of Formula (I) as described herein, and salts thereof, and therapeutic uses of these compounds for treatment of disorders associated with Raf kinase activity. The invention further provides pharmaceutical compositions comprising these compounds, and compositions comprising these compounds and a therapeutic co-agent.

  本发明提供了式（I）所述的化合物及其盐，并且提供了这些化合物用于治疗与Raf激酶活性相关的疾病的治疗用途。本发明还提供了包含这些化合物的制药组合物，以及包含这些化合物和治疗联合剂的组合物。
• Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US10245267B2

  公开（公告）日：2019-04-02

  The present invention provides compounds of Formula (I) as described herein, and salts thereof, and therapeutic uses of these compounds for treatment of disorders associated with Raf kinase activity. The invention further provides pharmaceutical compositions comprising these compounds, and compositions comprising these compounds and a therapeutic co-agent.

  本发明提供了本文所述的式(I)化合物及其盐类，以及这些化合物治疗与Raf激酶活性相关疾病的治疗用途。本发明进一步提供了包含这些化合物的药物组合物，以及包含这些化合物和一种治疗辅助试剂的组合物。