2,2-difluoroethyl (3S)-3-{[2'-amino-5-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-4,5'-bipyrimidin-6-yl]amino}-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate | 2067281-51-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: 2,2-difluoroethyl (3S)-3-{[2'-amino-5-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-4,5'-bipyrimidin-6-yl]amino}-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
• 英文别名: 2,2-difluoroethyl (3S)-3-{[2′-Amino-5-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-4,5′-bipyrimidin-6-yl]amino}-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate；PF-06843195；Unii-75658jdg29；2,2-difluoroethyl (3S)-3-[[6-(2-aminopyrimidin-5-yl)-5-fluoro-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]amino]-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 2067281-51-8
• 化学式: C₂₀H₂₅F₃N₈O₄
• 分子量: 498.465
• InChiKey: RTOREZYNLPQUKM-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  152
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,2-difluoroethyl (3S)-3-{[2'-amino-5-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-4,5'-bipyrimidin-6-yl]amino}-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate 在 四氯三氧化二磷 、 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙腈 、 水 为溶剂， 反应 20.0h， 以78%的产率得到2,2-difluoroethyl (3S)-3-{[2'-amino-5-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-4,5'-bipyrimidin-6-yl]amino}-3-[(phosphonooxy)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  PI3Kα-选择性抑制剂的基于结构的药物设计和合成（PF-06843195）

  摘要：

  雷帕霉素的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/哺乳动物靶标（mTOR）信号通路是人类癌症中经常失调的通路，而PI3Kα是人类癌症中最频繁突变的激酶之一。PI3Kα选择性抑制剂可能为患者避免与广泛抑制I类PI3K家族相关的副作用提供了机会。在这里，我们描述了我们通过基于结构的药物设计（SBDD）和计算分析发现PI3Kα选择性抑制剂的努力。一系列新化合物，例如2,2-二氟乙基（3 S）-3-{[2'-氨基-5-氟-2-（吗啉-4-基）-4,5'-联嘧啶-6-氨基] -3-（羟甲基）吡咯烷-1-羧酸酯（1）（PF-06843195），发现具有高PI3Kα效能，独特的PI3K同工型和mTOR选择性。我们在这里描述导致1发现的设计和综合程序的详细信息。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01652
• 作为产物：
  描述：

  morpholine-4-carboxamidine sulfate 在 盐酸 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 乙醇 、 四甲基氟化铵 、 sodium 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 正丁醇 为溶剂， 反应 73.17h， 生成 2,2-difluoroethyl (3S)-3-{[2'-amino-5-fluoro-2-(morpholin-4-yl)-4,5'-bipyrimidin-6-yl]amino}-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  PI3Kα-选择性抑制剂的基于结构的药物设计和合成（PF-06843195）

  摘要：

  雷帕霉素的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/哺乳动物靶标（mTOR）信号通路是人类癌症中经常失调的通路，而PI3Kα是人类癌症中最频繁突变的激酶之一。PI3Kα选择性抑制剂可能为患者避免与广泛抑制I类PI3K家族相关的副作用提供了机会。在这里，我们描述了我们通过基于结构的药物设计（SBDD）和计算分析发现PI3Kα选择性抑制剂的努力。一系列新化合物，例如2,2-二氟乙基（3 S）-3-{[2'-氨基-5-氟-2-（吗啉-4-基）-4,5'-联嘧啶-6-氨基] -3-（羟甲基）吡咯烷-1-羧酸酯（1）（PF-06843195），发现具有高PI3Kα效能，独特的PI3K同工型和mTOR选择性。我们在这里描述导致1发现的设计和综合程序的详细信息。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01652

文献信息

• PYRIMIDINE DERIVATIVES
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20170015689A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present invention relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, Y, Z, R 1 -R 11 , m, n, and p are defined herein. The novel pyrimidine derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. Additional embodiments relate to pharmaceutical compositions containing the compounds and to methods of using the compounds and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals.

  本发明涉及式（I）化合物或其药用盐，其中X、Y、Z、R1-R11、m、n和p在此处定义。这些新型嘧啶衍生物在哺乳动物中用于治疗异常细胞增殖，如癌症。另外，本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及在哺乳动物中治疗异常细胞增殖的方法和组合物。
• US9758538B2
  申请人：——

  公开号：US9758538B2

  公开（公告）日：2017-09-12
• [EN] PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIMIDINE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2017009751A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present invention relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, Y, Z, R1-R11, m, n, and p are defined herein. The novel pyrimidine derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. Additional embodiments relate to pharmaceutical compositions containing the compounds and to methods of using the compounds and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals.
• Structure-Based Drug Design and Synthesis of PI3Kα-Selective Inhibitor (PF-06843195)
  作者：Hengmiao Cheng、Suvi T. M. Orr、Simon Bailey、Alexei Brooun、Ping Chen、Judith G. Deal、Yali L. Deng、Martin P. Edwards、Gary M. Gallego、Neil Grodsky、Buwen Huang、Mehran Jalaie、Stephen Kaiser、Robert S. Kania、Susan E. Kephart、Jennifer Lafontaine、Martha A. Ornelas、Mason Pairish、Simon Planken、Hong Shen、Scott Sutton、Luke Zehnder、Chau D. Almaden、Shubha Bagrodia、Matthew D. Falk、Hovhannes J. Gukasyan、Caroline Ho、Xiaolin Kang、Rachel E. Kosa、Ling Liu、Mary E. Spilker、Sergei Timofeevski、Ravi Visswanathan、Zhenxiong Wang、Fanxiu Meng、Shijian Ren、Li Shao、Feng Xu、John C. Kath

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01652

  日期：2021.1.14

  one of the most frequently mutated kinases in human cancer. A PI3Kα-selective inhibitor may provide the opportunity to spare patients the side effects associated with broader inhibition of the class I PI3K family. Here, we describe our efforts to discover a PI3Kα-selective inhibitor by applying structure-based drug design (SBDD) and computational analysis. A novel series of compounds, exemplified by

  雷帕霉素的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/哺乳动物靶标（mTOR）信号通路是人类癌症中经常失调的通路，而PI3Kα是人类癌症中最频繁突变的激酶之一。PI3Kα选择性抑制剂可能为患者避免与广泛抑制I类PI3K家族相关的副作用提供了机会。在这里，我们描述了我们通过基于结构的药物设计（SBDD）和计算分析发现PI3Kα选择性抑制剂的努力。一系列新化合物，例如2,2-二氟乙基（3 S）-3-[2'-氨基-5-氟-2-（吗啉-4-基）-4,5'-联嘧啶-6-氨基] -3-（羟甲基）吡咯烷-1-羧酸酯（1）（PF-06843195），发现具有高PI3Kα效能，独特的PI3K同工型和mTOR选择性。我们在这里描述导致1发现的设计和综合程序的详细信息。