啶南平A | 147444-03-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 啶南平A
• 英文名称: α-pyronemeroterpenoid pyripyropene A
• 英文别名: (+)-pyripyropene A；pyripyropene A；pyripyropene E；PPPA；[(1S,2S,5S,6R,7R,9S,10S,18R)-5,9-diacetyloxy-18-hydroxy-2,6,10-trimethyl-16-oxo-14-pyridin-3-yl-11,15-dioxatetracyclo[8.8.0.02,7.012,17]octadeca-12(17),13-dien-6-yl]methyl acetate
• CAS: 147444-03-9
• 化学式: C₃₁H₃₇NO₁₀
• 分子量: 583.635
• InChiKey: PMMQOFWSZRQWEV-RVTXXDJVSA-N

物化性质

• 熔点：
  153-154℃
• 沸点：
  690.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶；甲醇：可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  148
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

生物活性

Pyripyropene A 是一种高效、选择性的 SOAT2/ACAT2 抑制剂，其 IC50 值为 0.07 µM。研究显示 Pyripyropene A 在体内能减轻高胆固醇血症和动脉粥样硬化。

靶点

• IC50 (ACAT2): 0.07 µM

体外研究

Pyripyropene A（0-100 µM，72 小时）表现出对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的抑制性增值活性，其 IC50 值为 1.8 µM。此外，在相同剂量下，Pyripyropene A 还能以剂量依赖的方式抑制 VEGF（20 ng/ml）诱导的人脐静脉内皮细胞迁移和管状形成。然而，该化合物对 KB3-1、K562 和 Neuro2A 细胞的生长无抑制作用。

细胞增值实验

指标	参数
细胞系	HUVECs
浓度	0-100 µM
培养时间	72 小时
结果	抑制性增值活性，IC50 值为 1.8 µM

体内研究

在 ApoE 敲除小鼠中，Pyripyropene A（每日口服，剂量为 10-50 mg/kg，持续 12 周）可显著降低血浆胆固醇、极低密度脂蛋白 (VLDL) 和低密度脂蛋白 (LDL)，并减少肝脏中的胆固醇含量。此外，在这些小鼠中还观察到主动脉和心脏内动脉粥样硬化病变面积的明显减小。

• ACAT2 活性抑制：Pyripyropene A 在体内能够抑制肝 ACAT2 的活性。
• 半衰期（t1/2）：Pyripyropene A 在体内的半衰期为 0.693/λ，其中 λ 表示浓度时间曲线的终末斜率的对数线性部分。

动物模型	剂量 (mg/kg)	给药方式	研究时长（周）	结果
男性 C57BL/6 小鼠	0, 1, 10, 50, 100	口服，每日一次，持续 12 周	-	减少了主动脉和心脏中的动脉粥样硬化病变面积

动物模型	剂量 (mg/kg)	给药方式	结果
9 周龄雄性 ICR 小鼠（药代动力学分析）	5, 10	口服	-

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  啶南平A 在 chromium(VI) oxide 、 硫酸 、 sodium methylate 作用下， 生成 methyl (1R,4aS,5S,6aR,7R,8S,10aS,10bS)-1,5,8-trihydroxy-7-(hydroxymethyl)-3,4a,7,10a-tetramethyl-1,5,6,6a,8,9,10,10b-octahydrobenzo[f]chromene-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  ACAT抑制剂向乙酰胆碱酯酶抑制剂的合成转化。

  摘要：

  天然产物酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂吡啶吡咯烯A通过2-吡喃酮环的异质裂解合成合成为乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，然后用几种芳酰氯进行γ-酰化/环化。4-吡啶基类似物选择性显示AChE抑制活性（IC50 7.9 microM），无ACAT抑制活性IC50 => 1000 microM。

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(00)00218-3
• 作为产物：
  描述：

  5-((3S,4aR,5R,6S,8aS)-3,6-bis((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2,5,8a-trimethyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalene-1-carbonyl)-2,2,6-trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 cerium(III) chloride heptahydrate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 乙酰氯 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 啶南平A
  参考文献：
  名称：

  Total synthesis of pyripyropene A

  摘要：

  The total synthesis of pyripyropene A, a potent ACAT2 inhibitor with high isozyme selectivity, was completed. Key features of the synthetic strategy include Ti(III)-mediated radical cyclization and Peterson olefination for the construction of the AB ring segment and stereoselective dihydro-gamma-pyrone formation (C-ring). The total synthesis provided pyripyropene A in 5.3% overall yield over 17 steps. (C) 2011 Published by Elsevier Ltd.

  DOI：

  10.1016/j.tet.2011.06.084

文献信息

• [EN] PLANT STEROIDS AND USES THEREOF<br/>[FR] STÉROÏDES VÉGÉTAUX ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：DAVIDSON LOPEZ LLC

  公开号：WO2013040441A1

  公开（公告）日：2013-03-21

  The invention relates to a drug conjugate including a drug and a plant steroid. The drug conjugate may target the drug for intestinal cell delivery, and thus may be used to treat diseases, including intestinal diseases, or to affect intestinal metabolism. The invention therefore also relates to treating intestinal diseases and affecting intestinal metabolism with the drug conjugate.

  这项发明涉及一种药物结合物，包括药物和植物类固醇。该药物结合物可以将药物定位到肠细胞传递，因此可用于治疗疾病，包括肠道疾病，或影响肠道代谢。因此，该发明还涉及使用药物结合物治疗肠道疾病和影响肠道代谢。
• Synthesis and insecticidal efficacy of pyripyropene derivatives focusing on the C-1, C-7, and C-11 positions’ substituent groups
  作者：Kimihiko Goto、Ryo Horikoshi、Masaaki Mitomi、Kazuhiko Oyama、Tomoyasu Hirose、Toshiaki Sunazuka、Satoshi Ōmura

  DOI：10.1038/s41429-018-0064-9

  日期：2018.9

  The C-1, C-7, and C-11 positions of pyripyropene A were chemically modified to improve the insecticidal activity. Some derivatives showed higher insecticidal activities against aphids than pyripyropene A. In particular, the derivative 5c, which possesses three cyclopropyl carbonyl groups at the C-1, C-7, and C-11 positions, had excellent insecticidal activity levels in field and laboratory trials.

  吡啶并戊二烯A的C-1，C-7和C-11位置经过化学修饰以提高杀虫活性。一些衍生物对蚜虫的杀虫活性高于吡啶并戊烯A。特别是，在C-1，C-7和C-11位置具有三个环丙基羰基的衍生物5c在野外和实验室均具有出色的杀虫活性。审判。
• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。
• [EN] RELEASABLE CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS LIBÉRABLES
  申请人：QUIAPEG PHARMACEUTICALS AB

  公开号：WO2018163131A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The present application provides compounds of Formula (B), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein D is a residue of a biologically active drug, which underdo hydrolysis under physiological conditions to release the biologically active drug and which are useful in the treatment of disorders that could be beneficially treated with the drug.

  本申请提供了化合物的公式（B），或其药用盐，其中D是生物活性药物的残留物，在生理条件下经过水解释放出生物活性药物，并且对可能受益于该药物治疗的疾病具有用处。